HIV-1-Wirtsresistenz

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das humane Immundefizienz-Virus (HIV) führt unbehandelt in der Regel 10-15 Jahre nach Infektion zu AIDS. AIDS ist eine schwere Erkrankung des Immunsystems, die aufgrund eines Funktionsverlusts der T4-Helferzellen zu kaum beherrschbaren Infektionen mit Mikroorganismen oder zu bösartigen Tumorerkrankungen führt. Nach Angaben der UNAIDS Organisation leben weltweit knapp 37 Millionen Menschen mit einer HIV-Infektion, die potentielle Virusüberträger sind. Der Eintritt des HI-Virus in die Wirtszelle erfolgt über Wechselwirkung mit seinem Hauptrezeptor CD4 und (abhängig von der Zelle) einem der beiden Corezeptoren CCR5 und CXCR4. Beide Co-Rezeptoren sind membranständige Chemokinrezeptoren, die nach Bindung eines Linganden (SDF-1, MIP-1 bzw. RANTES) von der Zelloberfläche heruntergeregelt werden.

Genetische Varianten (Polymorphismen) sowohl in den Chemokinrezeptoren, als auch in den Chemokinen selbst, sind mit individuellen Unterschieden bezüglich der Suszeptibilität für eine HIV-Infektion und auf das Ansprechen einer HIV-Therapie assoziiert. Etwa 25–30% der HIV-infizierten Langzeitüberlebenden (>15 Jahre ohne AIDS) sind Anlageträger für den CCR5-delta32bp-Polymorphismus (rs333). Obwohl 1–5% der nicht-infizierten, HIV-exponierten Bevölkerung homozygot für diese Variante sind, wird diese 32bp-Deletion kaum bei HIV-Infizierten gefunden (<0,1%). Heterozygotie scheint ebenfalls einen gewissen Schutz vor HIV-Infektion zu bieten, da in der HIV-1-infizierten Population weniger Heterozygote vorkommen als in der Normalbevölkerung. Auch der Ausbruch von AIDS wird um 2–4 Jahre verzögert. Darüber hinaus scheinen der V64I-Polymorphismus im Membranrezeptor CCR2 (rs1799864) sowie der 3`A-Polymorphismus im löslichen Kofaktor SDF1 (rs1801157) das Infektionsrisiko und den Krankheitsverlauf zu beeinflussen, wodurch sich die individuell sehr unterschiedlichen klinischen Verläufe erklären. Der protektive Effekt von SDF1 ist beispielsweise besonders ausgeprägt in Individuen, die schon lange mit HIV-1 infiziert sind. Durch Bestimmung der genetischen Varianten lässt sich eine Aussage über die individuelle Disposition für eine HIV-Infektion und das Therapiemanagement ableiten.

Auch das HLA-System scheint bei der Progression von AIDS eine Rolle zu spielen. Patienten, die Anlageträger der HLA-B*35-Subtypen B*35:02/35:03/35:04/53:01 (sog. B*35-PX-Allel) sind, haben einen schwereren Verlauf als Patienten, die Träger des B*35:01-Typs (sog. B*35-PY-Allel) sind. Möglicherweise führt die Präsentation von Virus-Epitopen über B35-PX und die dabei ausgebildete immunologische Synapse zur effektiveren Weitergabe des Virus an aktivierte T-Zellen oder zu einer weniger effektiven Bekämpfung infizierter Zellen. Bei Anlageträgern des HLA-B*57:01/57:03-Subtyps ist der Verlauf einer HIV-Infektion verzögert, wahrscheinlich durch eine effektive Präsentation von Virus-Epitopen. Gleichzeitig ist das B*57:01-Allel für die Therapie von Bedeutung, da 48% bis 61% der Patienten mit diesem Subtyp eine Hypersensibilität gegenüber dem Nucleosidanalogon Abacavir entwickeln, verglichen mit 0% bis 4% der Patienten, die HLA-B*57:01 negativ sind. Laut Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte sollte jeder HIV-infizierte Patient vor Beginn der Behandlung mit Abacavir auf das Vorhandensein des HLA-B*57:01 Allels hin untersucht werden. Patienten mit HLA-B*57:01 sollten Abacavir nicht anwenden.