Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP)-Inhibitoren (PARPi)

Wissenschaftlicher Hintergrund

Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP)-Inhibitoren (PARPi) zählen zu einer relativ neuen Klasse der Krebstherapeutika und finden vor allem Einsatz bei Tumoren mit einem Defekt in der homologen DNA-Reparatur (HRR).

Zu den PARP zählen 17 Proteine, die in verschiedene zelluläre Prozesse wie Streßantwort, Chromatin-Remodeling, DNA-Reparatur und Apoptose involviert sind. Speziell PARP1 ist verantwortlich für die Detektion und Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen nach Basenexzisionsreparatur (BER), aber auch in alternative DNA-Reparaturwege wie nicht-homologes End-Joining (NHEJ), homologe Rekombination (HRR) und DNA-Mismatch-Repair involviert.

PARPi nutzen das Prinzip der „synthetischen Letalität“. Bei der synthetischen Letalität bleiben die Zellen trotz Verlust der Funktion eines Gens lebensfähig, während die Störung von zwei Genen zum Zelltod führt. PARPi inhibieren u.a. PARP1 und somit die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen (BER). Diese Einzelstrangbrüche werden durch den Zusammenbruch der Replikationsgabel zu Doppelstrangbrüchen, welche wiederum durch die HRR oder das NHEJ repariert werden. Fällt die HRR durch eine Variante in einem an der HRR beteiligten DNA-Reparaturgen wie z.B. BRCA1 oder BRCA2 aus, tritt das fehleranfällige NHEJ in Kraft und die Zellen werden apoptotisch.

Die Zulassungen der derzeit verfügbaren PARPi beziehen sich vorrangig auf BRCA1 und BRCA2 mutierte Tumoren (Mammakarzinom, Ovarialkarzinom, Pankreaskarzinom, Prostatakarzinom), was die Anwendbarkeit der PARPi auf 10-15% der Brust- und Ovarialtumoren, 4-7% der Pankreastumoren und 1,5% der Prostatatumoren limitiert. Tumoren mit alternativen HRR-Defizienzen oder Varianten in anderen HRR-Genen sowie Tumoren mit hohem oxidativen und replikativen Streß (unabhängig vom HRR-Status) zeigen ebenfalls eine Sensitivität gegenüber PARPi.

Wie bei vielen anderen zielgerichteten Therapien können Tumoren Resistenzen gegenüber einer Therapie mit PARPi entwickeln. Dies erfolgt meist durch die Wiederherstellung der HRR. Sekundäre Varianten in BRCA1, BRCA2, aber auch RAD51C und RAD51D können zur Wiederherstellung des open reading frame (ORF) und somit zum Verlust der initialen Variante und Wiederherstellung der HRR führen. Eine Chemotherapie mit 6-Thioguanin kann bei Patienten mit PARPi Resistenz und sekundärer BRCA2 Variante Effekte zeigen. Varianten in PARP1 können ebenfalls zu einer Resistenz gegenüber PARPi führen. Weitere Resistenzmechanismen wie z.B. Demethylierung von BRCA1 sind beschrieben.