Pankreaskarzinom

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Pankreaskarzinom weist die niedrigste Überlebensrate unter allen Krebserkrankungen auf und ist die vierthäufigste Krebstodesursache. Da bösartige Neubildungen der Bauchspeicheldrüse in den frühen Stadien oft keine oder nur unspezifische Symptome verursachen, wird der Tumor häufig erst spät erkannt, so dass die relative 5-Jahres-Überlebensrate in Deutschland sowohl für Männer als auch für Frauen bei etwa 8 % liegt.

Über 95 % der Malignome des Pankreas sind duktale Adenokarzinome und entstehen durch Entartung des exokrinen Anteils des Pankreas. Dabei entsteht das exokrine Pankreaskarzinom mehrheitlich aus prämalignen Vorstufen des Epithelsim Pankreasgang (PanIN, Pancreatic Intraepithelial Neoplasia). Darüber hinaus gelten auch schleimbildende, zystische Läsionen wie die muzinös-zystische Neoplasie (MCN) und die intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie (IPMN) als Präkanzerosen des invasiven Pankreaskarzinoms.

Die Progression von der Dysplasie duktaler Epithelzellen zum Adenokarzinom ist biologisch durch die Akkumulation einer Vielzahl genetischer und epigenetischer Aberrationen charakterisiert. Als häufigste genetische Aberrationen finden sich Varianten im KRAS-Onkogen, die bei >90% der Patienten nachgewiesen werden (zumeist Gly12Asp oder Gly12Val im Exon 2), die auch als initiale onkogene Veränderungen angesehen werden. Im Verlauf können Varianten in den Tumorsuppressorgenen CDKN2A, TP53 (in >80%) und SMAD4 (40-50%) hinzutreten.

Diagnostik

Für die Früherkennung des Pankreaskarzinoms steht derzeit keine zuverlässige Diagnostik zur Verfügung. Insbesondere die PanIN entziehen sich im Frühstadium einer bildgebenden Diagnostik. Aufgrund des vermehrten Einsatzes bildgebender Diagnostik insgesamt nimmt allerdings die Anzahl nebenbefundlich entdeckter, vor allem zystischer Befunde des Pankreas zu. Zumeist handelt es sich hierbei um gutartige Raumforderungen (seröses Zystadenom, Pseudozysten), die Abgrenzung von präkanzerösen zystischen Läsionen (IPMN, MCN) ist von entscheidender prognostischer Bedeutung.

Zur weiteren differentialdiagnostischen Einordnung wird daher unter anderem die molekulargenetische Untersuchung minimal-invasiv gewonnener (EUS-FNA) Zystenflüssigkeit oder auch von Pankreassekret eingesetzt. Mittels moderner Hochdurchsatzuntersuchungen konnte gezeigt werden, dass insbesondere bei IPMN entitätsspezifische genetische Veränderungen in der Zystenflüssigkeit vorliegen. So sind Varianten in GNAS nur bei IPMN (41-66%), nicht aber bei MCN oder serösen Zystadenomen (SCA) sowie solid-pseudopapillären Neoplasien beschrieben. Eine molekulargenetische Analyse von KRAS und GNAS kann somit als ein Baustein in der präoperativen Diagnostik dieser Tumoren verwendet werden. Die gleichzeitige Bestimmung von proteinbasierten Tumormarkern (siehe auch Klinische Chemie), allen voran Carcinoembrionic Antigen (CEA) erhöht die Sensitivität dieser Untersuchung weiter bei gleichbleibend guter Spezifität.

Bei bereits bestehendem Tumorbefund erlaubt der KRAS-Status im Tumor auch prognostische und prädiktiveAussagen. Patienten mit KRAS-Wildtyp-Status im Tumormaterial zeigten in mehreren Studien einen klinisch günstigeren Verlauf. Allerdings weisen über 90% der Patienten KRAS-Varianten auf, die zusammen mit weiteren Faktoren zu einem immunsuppressiven Umfeld führen, weswegen auf T-Zellen zielende Therapien wie CTLA4- oder PD-L1-Blocker bislang weitgehend wirkungslos geblieben sind. Ähnliches gilt für den SMAD4-Status, auch hier ist der Wildtyp-Status mit einem weniger aggressiven klinischen Verlauf assoziiert, allerdings zeigten einige Studien auch, dass der Verlust der SMAD4-Expression mit einem besseren Ansprechen auf die adjuvante Chemotherapie einhergeht. SMAD4 könnte somit auch als prädiktiver Biomarker dienen. Ein weiterer prädiktiver Biomarker ist die hENT1-Expression in Tumorgewebe. hENT1 ist ein Transmembranprotein, das für die Aufnahme des Chemotherapeutikums Gemcitabine in die Tumorzellen entscheidend ist. Patienten mit hoher hENT1-Expression sprachen deutlich besser auf eine Therapie mit Gemcitabine an. Diese Daten gelten möglicherweise jedoch nur in der adjuvanten Situation. Ähnliche Daten ergaben sich für die Expression des Proteins SPARC (Osteonektin1), das insbesondere im Tumorstroma nachgewiesen wird und mit einer schlechteren Prognose korreliert. SPARC ist der Rezeptor für ein weiteres Chemotherapeutikum – nab-Paclitaxel. Patienten mit hoher SPARC-Expression scheinen von dieser Therapie stärker zu profitieren als solche mit geringer SPARC-Expression im Tumorstroma. Als prädiktiver Marker für ein Therapieansprechen haben sich auch Keimbahnvarianten erwiesen. So sprechen Patienten mit Keimbahnvarianten in BRCA1/2, die zu einer Defizienz der DNA-Reparatur führen, besser auf Platin-haltige Therapieregime an. Neuesten Daten der POLO-Studie zufolge zeigen Patienten mit metastasiertem, Platin-sensitivem Pankreaskarzinom und Keimbahn-BRCA1/2-Varianten zudem ein signifikant verlängertes, progressionsfreies Überleben unter einer Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib. Tumoren mit isoliert somatisch erworbenen BRCA1/2-Varianten waren nicht Gegenstand dieser Studie (NEJM, 2019). Bei Auffinden einer Keimbahnvariante ist eine genetische Beratung bezüglich Tumordispositionssyndromen zu empfehlen. Etwa 5-7% aller Patienten mit Pankreaskarzinom, insbesondere im jungen Alter betroffene, sind Träger einer Keimbahnvariante. Um das weitaus größere Kollektiv der Pankreastumoren theapeutisch ins Visier zu nehmen, untersuchen Studien derzeit Ansätze mit epigenetischen Therapeutika wie HDAC- und EZH2-Inhibitoren in Kombination mit Immun- und Chemotherapie.