Hereditäres diffuses Magenkarzinom

OMIM-Nummer: 137215, 192090 (CDH1),116805 (CTNNA1)

Dr. rer. nat. Anne Holtorf, M.Sc. Sarah Fischer

Wissenschaftlicher Hintergrund

Jährlich erkranken in Deutschland ca. 6300 Frauen und 9300 Männer an Magenkrebs. Etwa 1-3% aller Magenkarzinomerkrankungen sind erblich bedingt (hereditary diffuse gastric cancer, HDGC). Bei Betroffenen eines HDGC lassen sich eine familiäre Häufung der Erkrankung, auffällig junge Erkrankungsalter (durchschnittlich 38 Jahre), sowie histopathologisch ein Karzinom mit Siegelringzellen oder des diffusen Typs beobachten.

Ursächlich für HDGC sind Funktionsverlust-Mutationen im CDH1-Gen. CDH1 ist auf Chromosom 16q22.1 lokalisiert und besteht aus 16 Exons. Das Gen kodiert das Protein E-Cadherin (epithelial cadherin), welches hauptsächlich in Epithelien vorkommt und dort unter anderem an der Ausbildung von Zell-Zell-Kontakten beteiligt ist. Des Weiteren spielt es eine Rolle bei der intrazellulären Signaltransduktion und der embryonalen Morphogenese.

In bis zu 40% der Patienten mit hereditärem diffusen Magenkarzinom sind pathogene Varianten im CDH1-Gen ursächlich. Anlageträger von pathogenen CDH1-Varianten besitzen ein Risiko von 40-70% (Männer) bzw. 60-80% (Frauen), im Laufe ihres Lebens an einem Magenkarzinom zu erkranken. Frauen haben zudem ein 40-50%iges Risiko, lobulären Brustkrebs zu entwickeln. Außerdem wurde ein Zusammenhang zwischen dem Nachweis von CDH1-Varianten und dem Auftreten von Lippen-/Kiefergaumenspalten beobachtet. In wenigen Familien, die zuvor negativ auf CDH1 getestet wurden, konnten pathogene Varianten im CTNNA1-Gen nachgewiesen werden. Abgesehen von CDH1 und CTNNA1 sind derzeit keine weiteren Gene mit dem Auftreten des hereditären diffusen Magenkarzinoms assoziiert. Magenkarzinome können auch gehäuft im Rahmen eines HNPCC-Syndroms, Peutz-Jeghers-Syndroms oder eines FAP-Syndroms auftreten.

Entsprechend der aktuellen S3-Leitlinie Magenkarzinom sind folgende Kriterien hinweisend für den Verdacht auf ein hereditäres, diffuses Magenkarzinom:


Desweiteren kann eine Testung bei folgenden Familien erwogen werden:


Bei klinisch gesichertem HDGC werden regelmäßige Endoskopien bzw. Chromoendoskopie-Untersuchungen empfohlen. Bei Nachweis einer pathogenen CDH1-Variante ist eine prophylaktische Gastrektomie indiziert. Frauen mit nachgewiesener ursächlicher CDH1-Keimbahnvariante sollten intensivierte Vorsorgeuntersuchungen der Brust, beginnend ab dem 30. Lebensjahr wahrnehmen. Blutsverwandte und Nachkommen von CDH1-Anlageträgern können sich im Rahmen einer genetischen Beratung gezielt auf die in der Familie nachgewiesene ursächliche Variante untersuchen lassen.

Hinweis zur prädiktiven Diagnostik:

Bei der prädiktiven Diagnostik werden gesunde Risikopersonen untersucht, in der Regel erstgradige Verwandte von Betroffenen. Laut Gendiagnostikgesetz (GenDG) soll bei jeder diagnostischen genetischen Untersuchung eine genetische Beratung angeboten werden. Bei prädiktiver genetischer Diagnostik muss laut GenDG vor der Untersuchung und nach Vorliegen des Resultats genetisch beraten werden (§10, Abs. 2 GenDG). 

Literatur

Leit­linienprogramm Onkologie: S3-Leitlinie Magenkarzinom, Langversion 2.01 (Konsultationsfassung), 2019 / Figueiredo et al. 2019, J Med Genet 56:199 / Kaurah et al 2018, Her­editary Diffuse Gastric Cancer, GeneReviews®, www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK1139/ /  Bericht zum Krebsgeschehen in Deutschland 2016, www.krebsdaten.de/krebsbericht / van der Post RS et al. 2015, Gastroenterolo­gy 149:897 / van der Post RS et al. 2015, J Med Genet 52:361

V.a. hereditäres Magenkarzinom (s. Indikationskriterien)

Ü-Schein Muster 10 mit folgenden Angaben:

  • Diagnose/Verdachtsdiagnose: Familiäres difuses Magenkarzinom (ICD-10 Code: [Z80.-], [C16.])
  • Auftrag: Molekulargenetische Untersuchung der Gene CDH1- und CTNNA1
     

Schriftliche Einwilligungserklärung gemäß GenDG erforderlich

2 ml EDTA-Blut

ca. 10-15 Werktage / 2-3 Wochen