Mamma- und Ovarialkarzinom, familiär

M.Sc. Sarah Fischer, Dr. rer. nat. Anne Holtorf, Dr. med. Imma Rost

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Mammakarzinom stellt mit einem Anteil von ca. 30% aller Krebserkrankungen die mit Abstand häufigste Tumorerkrankung bei Frauen in Deutschland dar. Ovarialkarzinome machen 3.3% aller Krebsneuerkrankungen bei weiblichen Patientinnen in Deutschland aus. Schätzungsweise 5-10% aller Mammakarzinome bzw. 10-25% der Ovarialkarzinome sind erblich bedingt. Charakteristisch für das hereditäre Mamma-/Ovarialkarzinom sind ein frühes Erkrankungsalter und/oder das familiär gehäufte Auftreten. Die Indikation zur genetischen Diagnostik ist gegeben, wenn eines der vom Deutschen Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs etablierten Kriterien bei einer Patientin bzw. in einer Linie einer Familie erfüllt ist (s. Tab. 1).

Tab.: Indikationskriterien zur genetischen Diagnostik bei V.a. erblichen Brust-/Eierstockkrebs (HBOC) gemäß S3-Leitlinie Mammakarzinom (Sep. 2018)
Indikationskriterien für die HBOC-Diagnostik
Mind. 3 Frauen sind an Brustkrebs erkrankt
Mind. 2 Frauen sind an Brustkrebs erkrankt, davon eine vor dem 51. Lebensjahr
Mind. 1 Frau ist an Brustkrebs und 1 Frau an Eierstockkrebs erkrankt
Mind. 2 Frauen sind an Eierstockkrebs erkrankt
Mind. 1 Frau ist an Brust- und Eierstockkrebs erkrankt
Mind. 1 Frau ist vor dem 36. Lebensjahr an Brustkrebs erkrankt
Mind. 1 Frau ist vor dem 51. Lebensjahr an bilateralem Brustkrebs erkrankt
Mind. 1 Mann ist an Brustkrebs und eine Frau an Brust- oder Eierstockkrebs erkrankt

NeinNeinNeinNeinNeinJaJaJaJaFrauen mit Sorge um familiäreBelastung mit Brust- und/oderEierstockkrebsLiegt mind. ein Kriterium derCheckliste gemäß Stufe-3-Leitlinie zur Früherkennung vor?Familienmitgliedermit bekannter Mutation imBRCA1-, BRCA2-, CHEK2-,PALB2- oderRAD51C-Gen?Überweisung zum Facharztfür Humangenetik zurBeratung und BetreuungMutationsanalyse der GeneBRCA1, BRCA2, CHEK2,PALB2 & RAD51CAufklärung undInformation zumGesundheitsverhaltenStrukturiertesFrüherkennungsprogrammgemäß Stufe-3-Leitlinie zurBrustkrebs-FrüherkennungAltersspezifischesVorgehen gemäß Stufe-3-Leitlinie zur Brustkrebs-FrüherkennungPathogene Mutationnachgewiesen?Heterozygoten Risiko ≥ 20%?oder lebenslanges Erkrankungsrisiko ≥ 30%?gegebenenfalls erweitertemolekulargenetischeDiagnostikLegende:Start / StoppErgebnis / ResultatTätigkeit / UntersuchungPrüfung / EntscheidungBrustkrebs Diagnostik FlussdiagrammSpezielle Strategie Algorithmus modifiziert nach Stufe-3-Leitlinie Brustkrebs-Früherkennung, DGS (2008)

Aktuell wird vom Deutschen Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs bei Erfüllung eines der o.g. Kriterien die Untersuchung von 13 Genen empfohlen, für welche Erkrankungsrisiken, Empfehlungen zu Vorsorgeuntersuchungen und u.U. prophylaktische Maßnahmen etabliert wurden: BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDH1, CHEK2, PALB2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11 und TP53.

Bei ca. 24% der Frauen bzw. Familien, auf die eines der o.g. Kriterien zutrifft, werden ursächliche Varianten in den Hochrisikogenen BRCA1 oder BRCA2 nachgewiesen. Pathogene Veränderungen in einem der Gene erhöhen signifikant das Risiko für Mamma- und Ovarialkarzinome, sie gehen aber auch mit einem leicht erhöhten Risiko für z.B. Pankreas-, Prostatakarzinome und männlichen Brustkrebs einher. Anlageträgerinnen werden intensivierte Vorsorgeuntersuchungen empfohlen und es können präventive Maßnahmen (z.B. prophylaktische Mastektomie) angeboten werden.

Weitere etwa 4% der Patientinnen, bei denen keine BRCA1/2-Variante nachgewiesen werden kann, sind Anlageträgerinnen einer Veränderung in CHEK2 (1.5%), PALB2 (1.2%) oder RAD51C (1%). Varianten in PALB2 gehen mit einem hohen Risiko für Brustkrebs einher, CHEK2 ist mit einem moderaten Brustkrebsrisiko assoziiert. RAD51C-Varianten prädisponieren in erster Linie für Eierstockkrebserkrankungen. Die Prävalenz pathogener Varianten in weiteren Risikogenen (ATM, BARD1, BRIP1, CDH1, RAD51D, TP53, PTEN, STK11) liegt jeweils unter 1%. Einige dieser Gene sind ursächlich für andere Tumorprädispositionssyndrome, bei denen das Risiko für Brustkrebs ebenfalls deutlich erhöht ist (CDH1/hereditäres diffuses Magenkarzinom,STK11/Peutz-Jeghers Syndrom, PTEN/Cowden-Syndrom, TP53/Li-Fraumeni-Syndrom). Die Identifizierung bzw. Validierung zusätzlicher Risikogene (z.B. NBN) ist derzeit Gegenstand von Forschungsarbeiten.

Für gesetzlich versicherte Indexpatientinnen werden die Kosten für die Untersuchung von fünf Genen (BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2 und RAD51C, sog. Basisdiagnostik) bei Erfüllung der Indikationskriterien übernommen. Die erweiterte Diagnostik ist derzeit nach vorangegangener Beantragung bei und Kostenübernahmeerklärung durch den Versicherer möglich. Für privat Versicherte ist die Analyse des gesamten Genpanels möglich, auch hier sollte die Kostenübernahme zunächst mit dem Kostenträger abgeklärt werden.

Sonderfälle

Mehrere Studien haben übereinstimmend gezeigt, dass die Prävalenz pathogener Varianten in BRCA1/2 bei <50-jährigen Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs unabhängig von der familiären Konstellation (deutlich) über 10% liegt. Damit ist auch in diesen Fällen den Patientinnen eine genetische Beratung zu empfehlen.

Aktuelle Studien zu Patientinnen mit sporadischem, platinsensitivem Ovarialkarzinom (ohne auffällige Familienanamnese, auch unabhängig vom Erkrankungsalter) konnten bei durchschnittlich 20.8% der Patientinnen ursächliche Keimbahnvarianten in BRCA1/2 nachweisen. Nach Untersuchung weiterer Risikogene erhöhte sich die Prävalenz auf >25%. Deshalb sollte auch diese Patientinnengruppe auf das Risiko einer hereditär bedingten Erkrankung hingewiesen werden. Auch sollte bei auffälliger Familienanamnese hinsichtlich eines Lynch-Syndroms die Möglichkeit zur genetischen Diagnostik geprüft werden.

Hinweis zur prädiktiven Diagnostik:

Bei der prädiktiven Diagnostik werden gesunde Risikopersonen untersucht, in der Regel erstgradige Verwandte von Betroffenen. Laut Gendiagnostikgesetz (GenDG) soll bei jeder diagnostischen genetischen Untersuchung eine genetische Beratung angeboten werden. Bei prädiktiver genetischer Diagnostik muss laut GenDG vor der Untersuchung und nach Vorliegen des Resultats genetisch beraten werden (§10, Abs. 2 GenDG).

Literatur

Konsensusempfehlungen des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs 2020, Version 2020.1 / Rebbeck et al. 2018, Hum Mutat 39:593 / Engel et al. 2018, BMC Cancer 18:562 / Schmutzler 2017, Geburtsh Frauenheilk 77:733 / Harter et al. 2017, PLoS One 12:e0186043 / Hahnen et al. 2017, Breast Care (Basel) 12:15 / Kast et al. 2016, J Med Genet 53:465 / Leitlinienprogramm Onkologie: S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Version 4.3, 2020 / Leitlinienprogramm Onkologie: S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren, Langversion 3.0, 2019

Basisdiagnostik

Mamma- und Ovarialkarzinom, familiär

5 Gene

BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, RAD51C

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Erweiterte Diagnostik

Mamma- und Ovarialkarzinom, familiär

14 Gene

ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CHEK2, PALB2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11, TP53

Ist anstatt der Basisdiagnostik eine erweiterte Diagnostik erwünscht, besteht für gesetzlich Versicherte (GKV) derzeit eine Genehmigungspflicht durch den Versicherer. Für privat Versicherte (PKV) entfällt die Genehmigungspflicht.
Zum Untersuchungsauftrag
  • V.a. familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom
  • Indikationskriterien S3-Leitlinie entsprechend erfüllt (s. wissenschaftlicher Hintergrund)

Ü-Schein Muster 10 mit folgenden Angaben

  • Diagnose/Verdachtsdiagnose:
    V.a. erbliches Mamma-/Ovarialkarzinom (ICD10-Code: [C50.9], [C56])
  • Auftrag:
    Basisdiagnostik: BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, RAD51C
    Erweiterte Diagnostik: nur mit Antrag und Genehmigung durch die Krankenversicherung

    Bei privat Versicherten: vollständiges Genpanel.
     

Hinweis: Schriftliche Einwilligungserklärung gemäß GenDG und geeigneter schriftlicher Nachweis der Indikationskriterien (z.B. Stammbaum) erforderlich!

4 ml EDTA-Blut