Hypercholesterinämie, familiär (FH)

Dr. rer. biol. hum. Katrin Goldmann, Dr. rer. nat. Christoph Marschall

Wissenschaftlicher Hintergrund

Familiäre Hypercholesterinämie (FH, nach Fredrickson HLP Typ 2A) ist mit einer Häufigkeit von 1:200 bis 1:500 eine der häufigsten monogenen Erkrankungen. Die klassische Form der FH folgt einem autosomal-dominanten Erbgang (ADH) und ist durch eine Erhöhung v.a. des LDL-Cholesterins (LDL-C) im Serum gekennzeichnet (LDL-C bei Heterozygoten 190-450 mg/dl, bei Homozygoten >400 mg/dl). Als Ursache für eine ADH sind pathogene Varianten in drei Genen beschrieben, die alle die Funktion des LDL-Rezeptors beeinflussen. Die häufigste Ursache (60-80% der Fälle) sind pathogene Varianten im LDLR-Gen, aber auch genetische Defekte des Apolipoproteins B-100  (APOB-Gen, 1-5%) oder der Protease PCSK9 (<3%) können ursächlich sein.

Die LDL-C-Konzentration im Blut wird durch die Interaktion von LDL mit dem LDL-Rezeptor (Apo B/E- oder LDLR) reguliert. Die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) ist am Abbau des LDL-Rezeptors beteiligt und hat so ebenfalls Einfluss auf die LDL-C-Konzentration. Zum Phänotyp der FH zählen Haut- und Sehnen-Xanthome sowie ein Arcus lipoides, die bei homozygoten Merkmalsträgern der autosomal-dominanten Form bereits im Kindesalter auftreten können. Unbehandelt führt homozygote FH durch Myokardinfarkt oft vor dem 30. Lebensjahr zum Tod, bei Heterozygoten ist eine symptomatische Koronargefäßerkrankung vor dem 50. Lebensjahr wahrscheinlich. Der Nachweis von Varianten in den ursächlichen Genen kann intensivere therapeutische Maßnahmen (z.B. Lipidapherese) rechtfertigen, falls medikamentöse Maßnahmen nicht ausreichen.

Kann bei einem Patienten eine sogenannte gain-of-function Variante im PCSK9-Gen nachgewiesen werden, kann als eine Therapie mit den im Jahr 2015 in Europa zugelassenen Wirkstoffen Alirocumab und Evolocumab in Betracht gezogen werden. Hierbei handelt es sich um monoklonale Antikörper, die die Anzahl der pcsk9-Moleküle reduzieren, was zu einer gesteigerten Verfügbarkeit von LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche von Hepatozyten und einer deutlichen Reduktion des LDL-Cholesterins im Plasma führt.

In seltenen Fällen wird die Familiäre Hypercholesterinämie autosomal-rezessiv vererbt. Es wurden pathogene Varianten im LDLRAP1-Gen (LDL-Adaptor-Protein) identifiziert, die mit der autosomal-rezessiven Form von FH (ARH) assoziiert sind. Die Therapie von homozygoten Anlageträgern von LDLRAP1-Varianten entspricht der von LDLR-Varianten. Auch pathogene Varianten im APOB-Gen (FLDB) können klinisch das Bild einer FH hervorrufen.

Literatur

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V.a. und DD FH, bei entsprechender Klinik und Nüchtern-LDL-Cholesterin >190 mg/dl (Erwachsene) bzw. >155 mg/dl (Kinder), Therapieindikation Lipidapherese. Sekundäre Fettstoffwechselstörungen (z.B. nahrungsinduzierte „familiäre“ pseudoheterozygote Hyperlipidämie oder Hypothyreose) sollten zuvor ausgeschlossen werden.

Ü-Schein Muster 10 mit folgenden Angaben

  • Diagnose: Familiäre Hypercholesterinämie
    (ICD-10 Code: [E78.0])
  • Auftrag: Mutationssuche APOB, LDLR, PCSK9, LDLRAP1

Hinweis:
Schriftliche Einwilligungserklärung gemäß GenDG erforderlich

1 ml EDTA-Blut