Noonan-Syndrom-ähnliche Erkrankung mit oder ohne juvenile myelomonozytäre Leukämie

Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh

Das CBL-Gen (Cas-Br-M (murine) ecotropic retroviral transforming sequence) ist ein Protoonkogen, dessen Protein, E3 Ubiquitin-Protein-Ligase CBL, als negativer Regulator mehrerer Signaltransduktionswege u.a. im RAS-MAP-Kinase Signaltransduktionsweg, fungiert. Bei vielen Krebserkrankungen, u.a. bei der akuten myeloischen Leukämie, findet man somatische Varianten und Translokationen dieses Gens. Es ist auf Chromosom 11q23 lokalisiert.

Die juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML) ist eine seltene Leukämieform des Säuglings- und frühen Kindesalters, charakterisiert durch maligne Transformation im hämatopoetischen Stammzell-Kompartiment, sie macht 30% der Fälle eines myelodysplastischen Syndroms und 2% aller Leukämien aus. 10 bis 15% der von Neurofibromatose Typ 1 betroffenen Kinder mit entsprechenden pathogenen Varianten im Neurofibromin-Gen entwickeln eine JMML. Auch Patienten mit Noonan-Syndrom (NS) oder der Noonan-Syndrom-ähnlichen Erkrankung aufgrund von Keimbahn-Veränderungen in den Genen PTPN11, KRAS und NRAS haben eine Prädisposition für JMML. Bei einer isolierten Form von JMML können u.a. somatische PTPN11- und auch homozygote CBL-Varianten nachgewiesen werden.

Bei einigen wenigen Patienten mit Symptomen des Formenkreises Noonan-Syndrom, bei denen pathogene Varianten in für Noonan-Syndrom-typischen Genen ausgeschlossen wurden, können Keimbahnvarianten im CBL-Gen nachgewiesen werden. Diese entstehen meist de novo. Bei diesen Patienten kann gleichzeitig eine JMML vorliegen. Es konnte gezeigt werden, dass dies auf einer anschließend stattgefundenen somatischen LOH (loss of heterozygosity) auf Chromosom 11q23, dem Genort des CBL beruht.

Zenker et Kutsche 2016, medgen 28:15 / Bulow et al. 2015 Am J Med Genet 167A:394 / Martinelli et al. 2010, Am J Hum Genet 87:250 / Perez et al. 2010, J Med Genet 47:686 / Niemeyer et al. 2010,  Nature Genet 42:794 / De Filippi et al. 2009, Brit J Haematol 147:706 / Schubbert et al. 2006, Nature Genet 38:331 / Jongmans et al. 2005, Am J Med Genet 134A:165