Spastische Paraplegien

Wissenschaftlicher Hintergrund

Bei den hereditären spastischen Paraplegien (HSP) handelt es sich um eine genetisch heterogene Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen mit einer geschätzten Prävalenz von ca. 1.8/100,000 (Ruano et al. 2014 Neuroepidem 42:174). Klinisch wird HSP klassifiziert als “reine” (oder “unkomplizierte”) und “komplexe” (oder “komplizierte“) Form.

Hauptmerkmale der puren (reinen) HSP sind Hyperreflexie, Muskelhypertonie oder bilaterale Spastik der Beine, Blasenfunktionsstörung und Beeinträchtigung des Vibrationsempfindens. Bei den komplizierte Formen fallen zusätzlich  neurologische oder extra-neurologische Symptome auf wie, Intelligenzminderung, zerebelläre Ataxie, peripheral Neuropathie, Epilepsie, Retinopathie, optische Atrophie, Dystonie und Parkinsonismus. Ein Hauptsymptom der HSP betrifft die retrograde axonale Degeneration des distalen Anteils des corticospinalen und spinocerebellären Traktes, der zu den längsten motorischen und sensorischen Axonen des zentralen Nervensystems zählt. Derzeit sind mehr als 70 Gene bekannt, deren pathogene Varianten Defekte in einigen biologischen Wegen, wie axonaler Transport, Lipidstoffwechsel, Bildung des endoplasmatischen Reticulum (ER), mitochondrialer Funktion und endosomaler Transport. Bei den autosomal-dominanten HSPs (ADHSP), die meist die „reine” Form repräsentiert, ist das Erkrankungsalter sehr variabel. Hier finden sich in 17-79% der Fälle pathogene Varianten im SPAST-Gen. Auch Varianten der Gene ATL1 (SPG3A), REEP1 (SPG31) und KIF5A (SPG10) sind häufig und machen zusammen mit pathogenen SPAST-Varianten 50-60% der ADHSP aus. Bei den autosomal-rezessiven Formen der HSP (ARHSP) sind mit 21% pathogene Varianten im SPG11-Gen häufig und ursächlich für die „komplexe“ Form der HSP. Weitere Gene, bei denen häufiger pathogene Varianten nachweisbar sind, sind CYP7B1 (SPG5), SPG7 und ZFYVE26 (SPG15)

Gene, deren pathogene Varianten für HSP ursächlich sind, spielen u.a. eine Rolle bei der Homöostase und Morphologie des Endoplasmatischen Retikulum (ER). Gene, wie  ATL1 (SPG3A) und SPAST (SPG4) sind an der Aufrechterhaltung der ER-Morphologie und an der ER-Stressregulation beteiligt. Das ER spielt eine maßgebliche Rolle bei der Qualitätskontrolle neu synthetisierter Proteine.