Die Fazioskapulohumerale Muskeldystrophie (FSHD) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch Muskelschwäche und -schwund in Gesicht, Schulterblättern und Oberarmen gekennzeichnet ist. Bei den meisten Betroffenen (95% der FSHD1-Fälle) ist eine pathologische Kontraktion des D4Z4-Makrosatelliten-Repeats auf Chromosom 4q35 verantwortlich, was die Expression des normalerweise inaktiven DUX4-Gens ermöglicht. Etwa 5% der FSHD-Fälle (FSHD2) werden durch Varianten in anderen Genen verursacht, die die Methylierung von DUX4 regulieren. Aktuelle klinische Studien untersuchen die Wirksamkeit von Losmapimod, einem Medikament, das die Expression von DUX4 inhibieren könnte.
Für die autosomal-dominant vererbte FSHD wird eine geschätzte Prävalenz von 4 bis 10:100.000 angegeben (Preston et al. GeneReviews). Charakteristische Merkmale sind Muskelschwäche und -schwund (Atrophie) hauptsächlich der Gesichtsmuskulatur (facio-), Schulterblätter (scapulo-) und Oberarme (humeral). Die Muskelschwäche schreitet langsam fort, etwa 20% der Betroffenen sind später auf einen Rollstuhl angewiesen. Das Manifestationsalter liegt in der Regel in der Jugend, reicht zuweilen jedoch auch bis ins junge Erwachsenenalter hinein. Die Lebenserwartung der Betroffenen ist nicht verkürzt.
Ursächlich ist in 95% der FSHD1-Fälle eine im subtelomerischen Bereich von Chromosom 4q35 lokalisierte, pathologische Kontraktion (auf 1-10 Wiederholungen) des D4Z4-Makrosatelliten-Repeats, in dem das DUX4 (Double homeobox 4-)-Gen eingebettet ist, auf der Grundlage eines ‚permissiven‘ Haploptyps 4qA (näheres s.u.). Diese Repeat-Kontraktion führt zur teilweisen Relaxation des normalerweise reprimierenden Chromatins und dies bedingt wiederum die Expression von DUX4, das im Normalfall stillgelegt ist. Der Haplotyp A liegt direkt distal zum letzten D4Z4-Repeat und beinhaltet die sog. pLAM-Sequenz, einen Bereich, der eine Polyadenylierungsstelle enthält, der die aberrante Expression ermöglicht und DUX4-Transkripte stabilisiert. Im Unterschied dazu enthält der ‚nicht-permissive‘ Haplotyp B keine Polyadenylierungsstelle, sodass selbst bei Kontraktion des Repeat-Bereichs auf eine pathologische Länge das Dux4 Protein nicht gebildet wird.
Der o.g. pathogene Genotyp auf Chromosom 4q35 entsteht bei 10-30% der FSHD1-Patienten de novo und ca. die Hälfte dieser Fälle zeigt eine Mosaikverteilung der D4Z4-Repeat-Längen im peripheren Blut. In seltenen Fällen sind andere subtelomerische Konstellationen/Haplotypen für die Entstehung einer FSHD ursächlich (Lemmers et al. 2022 J Med Genet. 2022 59:180).
Bei ca. 5% der Patienten liegt eine FSHD2 vor, die sich klinisch nicht von FSHD1 unterscheiden lässt und ausgelöst wird durch pathogene Varianten in Genen, die die Methylierung von DUX4 generell regulieren, wie SMCHD1 und wahrscheinlich auch DNMT3B und LRIF1. FSHD2 entsteht, wenn der D4Z4-Repeat eine mittlere Größe von 8-20 auf Chromosom 4 (selten auch mehr Repeats) mit permissivem Haplotyp A aufweist.
Bei einer Registrierung im FSHD-Patientenregister erfolgt eine frühzeitige Information über klinische Studien und Neuigkeiten aus der Forschung. Derzeit wird in einer klinischen Phase 3 Studie von Fulcrum Therapeutics (EudraCT Number: 2022-000389-16) die Wirksamkeit und die Sicherheit des Medikaments Losmapimod an erwachsenen Männern und Frauen in Europa untersucht. Losmapimod zeigte sich bisher statistisch signifikant in der selektiven Inhibierung der p38α/ß Mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAPKs), die als Expressionsmodulatoren von DUX4 gelten (weitere Informationen unter https://www.clinicaltrialsregister.eu).
Wijmenga et al. 1992 Nat Genet 2:26 / Deidda et al. 1996 J Med Genet 33:361 / Butz M et al. 2003 J Neurol 250:932 / Lemmers et al. 2007 Am Gen J Hum Genet. 81:884 / Lemmers et al. 2012 Science 329:1650 / Zhang et al. 2019 Mol Genet and Genomic Med 7:e565 / Olivia et al. 2019, J Pharmacol Exp Ther 370:219 Fulcrum Therapeutics
letzte Aktualisierung: 4.11.2023