Antithrombin-Mangel (ATIII-Defizienz), hereditär

M. Sc. Alexander Moscu-Gregor

Wissenschaftlicher Hintergrund

Antithrombin (auch als Antithrombin III (ATIII) bezeichnet) ist einer der wichtigsten Faktoren des Gerinnungssystems mit antikoagulatorischer Wirkung. Es gehört zur Familie der Serinprotease-Inhibitoren und wird von Hepatozyten synthetisiert. Antithrombin wird vom Gen SERPINC1 codiert. Die beiden bedeutendsten Domänen des Proteins sind die Thrombin-Bindedomäne und ein spezifischer Bereich für die Bindung von Heparin. Ein Mangel an Antithrombin führt zu einer verminderten Inhibition prokoagulatorischer Faktoren. Dadurch haben Patienten mit hereditärer Antithrombin-Defizienz ein bis zu 50-fach erhöhtes Risiko für venöse Thrombosen. Die Wirkungsweise von Antithrombin beruht hauptsächlich auf der Inhibition von Thrombin. Weitere an der Koagulation beteiligte Interaktionspartner, die durch Komplexbildung inaktiviert werden, sind Faktor IXa, Faktor Xa, Faktor XIa und Faktor XIIa. Die inhibitorische Reaktion wird durch den Kofaktor Heparin oder die Interaktion mit endothelialem Heparin-Sulfat mindestens um den Faktor 1000 verstärkt. Deshalb kann die fehlende Wirksamkeit einer Heparin-Therapie oder die Notwendigkeit einer höheren Dosierung ein Indiz für einen Antithrombin-Mangel sein.

Die Antithrombin-Defizienz wird in der Regel autosomal-dominant vererbt, da homozygot oder kombiniert heterozygot vorliegende Veränderungen in SERPINC1 größtenteils bereits in utero letal sind. Die Prävalenz in der Bevölkerung wird auf 1:500 bis 1:5000 geschätzt. Basierend auf funktionellen und immunchemischen Antithrombinanalysen wird der Antithrombin-Mangel in zwei unterschiedliche Typen unterschieden:

  • Typ I: Quantitativer Defekt, Verminderung von Antithrombin sowie der Antithrombin-Aktivität (verursacht durch einen Synthesedefekt z.B. Deletion, Insertion oder Spleißstellen-Variante)
  • Typ II: Qualitativer Defekt, verminderte Antithrombin-Aktivität bei normaler Plasmakonzentration (verursacht durch einen Strukturdefekt z.B. Aminosäureaustausch in der Thrombin- bzw. Heparin-Bindedomäne)

Die Aufrechterhaltung einer angemessenen Antithrombinaktivität von mindestens 70% des normalen funktionellen Niveaus ist unerlässlich, um eine wirksame Hemmung der Blutgerinnungsproteasen zu gewährleisten. Typischerweise werden die funktionellen Antithrombinwerte aufgrund eines Antithrombinmangels vom Typ I oder Typ II auf unter 50% des normalen Niveaus reduziert. Zu den Risikofaktoren, die den Effekt einer hereditären Antithrombin-Defizienz intensivieren können, zählen: Schwangerschaft, Rauchen und die Einnahme von Kontrazeptiva. Bei Verdacht auf eine hereditäre Antithrombin-Defizienz wird eine genetische Analyse des Gens SERPINC1 ausdrücklich empfohlen, da ein beträchtlicher Anteil von Patienten der Diagnose durch Aktivitätsassays entgeht und bei 80% der Patienten Varianten in SERPINC1 nachgewiesen werden. Neben der hereditären Form kann eine verminderte Antithrombin-Synthese in der Leber z.B. durch eine Leberzirrhose zum erworbenen Antithrombin-Mangel führen. Erkrankungen wie das nephrotische Syndrom und eine disseminierte intravasale Koagulopathie können ebenfalls zur Reduktion von Antithrombin führen.

Literatur

Mulder et al 2017 Br. J. Haematol 2017, 178:279 / Zeng et al 2015, Thromb Haemost 113.2:262 / Cooper et al. 2012, Semin Thromb Haemost 38:600 / de la Morena-Barrio et al, Thromb Haemost 2012, 107.3:430


V. a. Antithrombin-Mangel

Ü-Schein Muster 10 mit folgenden Angaben

  • Diagnose: Antithrombin-Mangel (ICD-10 Code: [D68.5])
  • Auftrag: Mutationssuche SERPINC1-Gen

Hinweis:
Schriftliche Einwilligungserklärung gemäß GenDG erforderlich

1 ml EDTA-Blut