Wolfram-Syndrom

Wissenschaftlicher Hintergrund

Beim Wolfram-Syndrom handelt es sich um eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte neurodegenerative Erkrankung mit Beginn im Kindesalter. Das Erstsymptom in der 1. Lebensdekade ist meist der Insulin-abhängige Diabetes mellitus, oft gefolgt von einem Visusverlust durch Opticusatrophie und einer progredienten Neurodegeneration. Weitere variable Symptome sind ein progredienter Hörverlust, zentraler Diabetes insipidus, Ataxie, Areflexie, Dyspraxie, Epilepsie, autonome Dysfunktion, endokrinologische Störungen wie verzögerter Pubertätseintritt, Hypogonadismus bei Jungen, Wachstumsverzögerung und nicht autoimmunologisch bedingte Hypothyreose. Weiterhin können psychiatrische Symptome auftreten. Die Lebenserwartung ist deutlich eingeschränkt auf durchschnittlich 30 Jahre; die häufigste Todesursache ist ein respiratorisches Versagen aufgrund der Hirnstammatrophie. Eine kausale Therapie existiert nicht. Die Häufigkeit wird mit 1:160.000-1:770.000 angegeben.

Verursacht wird das Wolfram-Syndrom durch homozygote oder compound-heterozygote pathogene Varianten in WFS1. Das Gen codiert für ein hydrophobes, 890 Aminosäuren langes Glykoprotein (Wolframin), das 9 Transmembransegmente enthält und in der Membran des Endoplasmatischen Retikulums lokalisiert ist. Es wird vor allem im Gehirn und in den Betazellen des Pankreas, aber auch in der Lunge und der Plazenta exprimiert. Derzeit sind deutlich über 200 Varianten beschrieben, vor allem in der Region des Gens, die für die Transmembran- und die C-terminale Domäne des Wolframins codiert. Das Protein ist bedeutend für die Homöostase des Endoplasmatischen Retikulums, der Wirkmechanismus ist aber noch nicht genau geklärt.

Selten wurden dominante pathogene Varianten in WFS1 beschrieben, die nur eine Hörstörung und einen Diabetes oder auch Hörverlust, Opticusatrophie (Wolfram-like Syndrom) oder autosomal dominante kongenitale Katarakte verursachen.

Es wurde eine weitere, autosomal dominante Form, das Wolfram-Syndrom Typ 2, beschrieben, das durch Varianten in CISD2 verursacht wird.