Genetische Beratung

Dr. med. Imma Rost, Dr. med. Margret Götz-Sothmann

Die Humangenetik hat sich aufgrund des Wissenszuwachses und der Entwicklung neuer Untersuchungstechniken in den vergangenen Jahrzehnten zu einem zentralen Fach der Medizin entwickelt. Die meisten genetisch bedingten Erkrankungen gehören zu den seltenen Erkrankungen (Prävalenz <5:10.000). Mittlerweile sind ca. 6.000 bis 7.000 dieser seltenen Erkrankungen aus allen Fachgebieten der Medizin einschließlich ihrer Ursachen bekannt und können zum Teil in der Routinediagnostik genetisch untersucht werden. Damit nimmt auch die Bedeutung der genetischen Beratung und Diagnostik in der Präventivmedizin zu. Aufgabe der genetischen Beratung ist, sich im Rahmen eines Kommunikationsprozesses mit dem individuellen Problem zu befassen, das durch eine genetische Belastung entsteht. Ihr Inhalt ist, über Diagnose, Krankheitsverlauf und mögliche Therapie zu informieren, über die Vererblichkeit der Erkrankung und das Wiederholungsrisiko aufzuklären und über die Möglichkeit prä- und postnataler zytogenetischer und molekulargenetischer Untersuchungen zu unterrichten. Unverzichtbare Basis hierfür sind Informationen des beratenden Arztes über die präzise Diagnose, die Familienanamnese, den Stammbaum über drei Generationen und bereits erhobene medizinische Befunde. Bei seltenen oder unklaren Dysmorphie-Syndromen wird mit Hilfe einer ausführlichen körperlichen Untersuchung und Dokumentation versucht, die Erkrankung im Vergleich mit Syndrom-Datenbanken einzuordnen. Ziel der immer freiwillig in Anspruch genommenen genetischen Beratung ist die informierte eigenverantwortliche Entscheidungsfähigkeit des/der Ratsuchenden in Bezug auf Lebens- oder Familienplanung und persönliche Krankheitsprophylaxe.

Genetisch bedingte Leiden nehmen in allen Bereichen der Medizin einen so hohen Stellenwert ein, dass das Wissen über die Genetik eine entscheidende Voraussetzung für die prophylaktische und familienberaterische Tätigkeit des Arztes ist. 3% aller Kinder kommen mit einer genetisch bedingten Krankheit, Fehlbildung oder Behinderung zur Welt; schließt man die spätmanifesten Krankheiten ein, so erhöht sich die Zahl auf 7–8%. Immer dann, wenn sich Anhaltspunkte für ein genetisch bedingtes Risiko ergeben, muss der Betroffene über die Möglichkeit der genetischen Beratung aufgeklärt werden. Sie ist Teil der Krankenversorgung, die ärztlichen Kosten werden durch die Krankenversicherung abgedeckt.

Die Genetische Beratung ist ein ergebnisoffener Kommunikationsprozess (GenDG §10 Abs.3). Sie soll einem Einzelnen, einem Paar oder einer Familie helfen, medizinisch-genetische Fakten zu verstehen, Entscheidungsalternativen zu bedenken und so informierte, eigenständige und tragfähige Entscheidungen zu treffen, insbesondere im Hinblick auf die Inanspruchnahme einer genetischen Untersuchung.

Die Schwerpunkte der genetischen Beratung sind:

1. die genetische Familienberatung
2. die individuelle genetische Beratung

Bei der genetischen Familienberatung ist die Gesundheit zukünftiger Kinder das zentrale Thema. Die häufigsten Fragestellungen sind:

• Erkrankung oder Fehlbildung bei den Partnern oder nahen Verwandten;
• Geburt eines Kindes mit Krankheit, Fehlbildung oder Entwicklungsrückstand;
• eine durch Virusinfekt, Medikamente, Strahlen, Suchtmittel belastete Schwangerschaft;
• erhöhtes Alter der Mutter;
• mehrere Fehl- oder Totgeburten;
• Fertilitätsstörungen, unerfüllter Kinderwunsch;
• Blutsverwandtschaft der Partner.

Bei der individuellen genetischen Beratung geht es um eine Erkrankung oder ein Erkrankungsrisiko des/der Ratsuchenden selbst. Voraussetzung für ein sinnvolles therapeutisches Vorgehen ist auch hier die Kenntnis der Diagnose. Die häufigsten Problemstellungen sind:

• Chromosomenaberrationen;
• Leiden, die auf der Mutation eines Gens beruhen (siehe Molekulargenetik, monogene Erkrankungen) und verschiedene Erbgänge aufweisen (autosomal-dominant, autosomal-rezessiv, geschlechtsgebunden);
• Multifaktoriell bedingte Erkrankungen, deren Ursache in einem Zusammenspiel von Genen und Umwelt liegt, z.B. Atherosklerose, Bluthochdruck, Osteoporose, Thrombophilie, Diabetes, Tumorerkrankungen, angeborene Fehlbildungen.

Jegliche genetische Diagnostik setzt die informierte Zustimmung (Informed Consent) voraus. Daher sollte immer eine genetische Beratung vorausgehen, die dem Ratsuchenden hilft, unbeeinflusst eine individuelle Entscheidung finden zu können.

Nach wie vor problematisch ist im Fall der pränatalen und der prädiktiven Diagnostik der Umgang mit pathologischen Befunden. Die Möglichkeit eines Schwangerschaftsabbruchs oder das Wissen um eine bedrohliche Erkrankung, die nach Jahren oder Jahrzehnten auftreten wird, führt immer in ethische Grenzbereiche. Wie soll mit diesem Wissen, dem Recht auf Nicht-Wissen umgegangen werden? Dies sind Fragen, die ein wesentlicher Teil der genetischen Beratung sind. Problemlösungen ergeben sich entsprechend der persönlichen Situation, der Weltanschauung, der religiösen und ethischen Vorstellungen der Betroffenen; sie dienen ausschließlich ihrem Interesse und dem ihrer Familien. Genetische Beratung ist also immer individuell.

Bei klinisch und genetisch heterogenen Erkrankungen werden Hochdurchsatzmethoden (Next Generation Sequencing) zur gleichzeitigen Untersuchung mehrerer oder vieler Gene eingesetzt. Dabei können Informationen anfallen, nach denen nicht gefragt wurde. Wie mit solchen Zusatzinformationen umgegangen werden soll, muss im Einzelfall mit der ratsuchenden Person geklärt werden und wird weiterhin wichtiger Bestandteil der genetischen Beratung im Vorfeld einer solchen Diagnostik sein (s. auch Stellungnahme der GfH vom 22.05.2013 unter www.gfhev.de).

Das Next Generation Sequencing (NGS) ermöglicht auch, aus geringen Mengen zellfreier fetaler DNA (cffDNA), die aus apoptotischen Zellen der Plazenta stammt und während der Schwangerschaft im mütterlichen Blut nachweisbar ist, nicht-invasiv chromosomale Aberrationen festzustellen (Nicht-Invasive Pränatale Diagnostik/Testung: NIPD/T). Es ist bereits möglich, einige monogene Erkrankungen, für die die Eltern Anlageträger sind, auf diese Weise und somit frühzeitig und ohne Eingriffsrisiko wie bei einer Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese, zu untersuchen. Die derzeit verwendeten NIPT-Tests weisen die häufigsten Aneuploidien und zum Teil ausgewählte Mikrodeletionen nach. Als Resultat ergibt sich eine Risikobeurteilung; derzeit wird daher zur Bestätigung eines pathologischen Befundes zu einer invasiven Diagnostik, vorzugsweise durch Fruchtwasserpunktion, geraten. Sensitivität  und Spezifität aller derzeitigen Tests sind besser als beim Ersttrimester-Screening, so dass wahrscheinlich NIPT in Zukunft zumindest die biochemische Diagnostik beim Ersttrimester-Screening ersetzen wird. Da es sich um eine prädiktive Diagnostik handelt, die statistisch ausgewertet wird und zu einer Risikobeurteilung führt, ist eine sorgfältige Aufklärung und Beratung über die Aussagekraft eines Resultats unabdingbar.

Der Gemeinsame Bundesausschuss hat beschlossen, dass unter bestimmten Voraussetzungen die Kosten eines NIPT von den gesetzlichen Krankenkassen , voraussichtlich gegen Ende 2020, übernommen werden sollen.

Bei autosomal-dominant vererbten Erkrankungen liegt das betroffene Gen auf einem Autosom (nicht dem X- oder Y-Chromosom), d.h. die Erkrankung tritt in beiden Geschlechtern auf. Die Mutation wirkt dominant, d.h. das unveränderte Gen reicht nicht aus, um die Wirkung des mutierten zu kompensieren. Heterozygote, also Träger eines mutierten Allels, werden daher Symptome der Erkrankung zeigen. Das mutierte Allel wird an die Hälfte der Nachkommen weitervererbt, somit liegt das Wiederholungsrisiko bei 50%. Der Grad der Merkmalsausprägung kann auch innerhalb einer Familie unterschiedlich sein; man spricht dann von einer variablen Expressivität. Bei einigen dominant vererbten Erkrankungen liegen Symptome nicht bei allen Mutationsträgern vor; in diesem Fall spricht man von unvollständiger Penetranz. Die Ursachen einer unvollständigen Penetranz können einerseits modifizierende Gene, andererseits exogene Faktoren sein; sie sind aber größtenteils nicht bekannt. Homozygotie beim autosomal-dominanten Erbgang ist selten. Es gibt Beispiele für eine deutlich schwerere Ausprägung bei Homozygotie, die bereits intrauterin letal wirken kann (z.B. Osteogenesis imperfecta) und für eine gleich schwere Ausprägung wie z.B. Chorea Huntington. Auch die Art der Mutationswirkung (z.B. Haploinsuffizienz, „Gain of Function“ oder ein dominant-negativer Effekt) beeinflussen den Phänotyp. Die Charakteristika einer autosomal-dominanten Vererbung lassen sich wie folgt zusammenfassen:

• Träger des mutierten Allels geben es an die Hälfte ihrer Nachkommen weiter;
• beide Geschlechter können von der Erkrankung in gleicher Weise betroffen sein;
• bei Nachkommen gesunder Familienmitglieder tritt die Erkrankung nicht auf (Ausnahme: unvollständige Penetranz, Keimzellmosaik oder spontane Neumutation).

Ein anschauliches Verfahren, um den Vererbungsmodus von Erkrankungen mit Mendelscher Vererbung darzustellen, ist das Punnett-Quadrat, bei dem die Kombinationsmöglichkeiten der elterlichen Keimzellen zusammengestellt werden.

Für die Genetische Beratung spielt zum einen die Berücksichtigung der variablen Expressivität bei autosomal-dominanten Erkrankungen eine Rolle, zum anderen die unvollständige Penetranz. Für die Risikoberechnung bei unvollständiger Penetranz kann das Bayes’sche Theorem Anwendung finden.

Damit können Informationen über Wahrscheinlichkeiten kombiniert und zu einem Wert (a posteriori-Wahrscheinlichkeit) zusammengefasst werden.

Wie die altersabhängige Penetranz, z.B. bei der Chorea Huntington, die Erkrankungswahrscheinlichkeit mit Hilfe des Bayes’schen Theorems modifizieren kann, soll am folgenden Beispiel verdeutlicht werden:

Eine 45-jährige, klinisch gesunde Frau fragt nach ihrem Risiko, an Chorea Huntington zu erkranken, da ihre Mutter an dieser Krankheit verstorben ist. Eine direkte molekulargenetische Diagnostik möchte sie zunächst nicht durchführen lassen. Da die Mutter erkrankt war, muss diese eine Mutation im Huntingtin-Gen getragen und diese mit einer Wahrscheinlichkeit von ½ an ihre Tochter vererbt haben. Die a priori-Wahrscheinlichkeit, Mutationsträgerin zu sein und somit zu erkranken, beträgt also ½ oder 50%. Die Chorea Huntington wird meist zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr manifest. Im Alter von 45 Jahren sind bereits 43% der Mutationsträger erkrankt. Die konditionelle Wahrscheinlichkeit, mit 45 Jahren noch gesund zu sein, liegt also bei 57%. Die kombinierte Wahrscheinlichkeit ergibt sich aus dem Produkt der a priori- und der konditionellen Wahrscheinlichkeit, die a posteriori-Wahrscheinlichkeit aus der Division der kombinierten Wahrscheinlichkeit durch die Summe der kombinierten Wahrscheinlichkeiten. Im vorliegenden Beispiel reduziert die Tatsache, dass die Ratsuchende mit 45 Jahren noch gesund ist, die Erkrankungswahrscheinlichkeit von a priori 50% auf a posteriori 36%.

Geschlechtsabhängige Penetranz kann man z.B. beim familiären Mammakarzinom beobachten, das durch Mutationen im BRCA1- oder BRCA2-Gen verursacht sein kann. Bei männlichen Mutationsträgern ist die Penetranz deutlich niedriger als bei weiblichen.

Der Vererbungsmodus von familiären Tumorsyndromen (z.B. familiäres Mammakarzinom, Kolonkarzinom, Li-Fraumeni-Syndrom, Retinoblastom) wird als autosomal-dominant bezeichnet, obwohl ein mutantes Allel die Krankheit noch nicht auslösen kann. Erst der zufällige Verlust des zweiten, noch intakten Allels (Loss of Heterozygosity, LOH) führt zur Tumorentstehung (sog. Zwei-Treffer-Modell von Knudson). Bei den meisten Genen, die an der Entstehung von familiären Tumorsyndromen beteiligt sind, handelt es sich um Tumorsuppressor-Gene (z.B. P16, P53, APC, RB) oder um Gene, die an DNA-Reparaturvorgängen beteiligt sind (z.B. BRCA1, MLH1, MSH2). In beiden Fällen führt der Funktionsausfall zur Tumorentstehung. In nur wenigen Fällen ist die Aktivierung von Protoonkogenen ursächlich für familiäre Tumorsyndrome (z.B. RET). Protoonkogen-Aktivierung (“Gain of Function”) stellt hingegen den häufigsten Mechanismus bei der Entstehung sporadischer Tumore dar (z.B. HER2/neu-Tyrosinkinase-Aktivierung bei sporadischem Mammakarzinom).

Für den Fall, dass zwar die Häufigkeit (=die homozygot Betroffenen) einer autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung bekannt ist, nicht aber die Heterozygotenfrequenz, kann das Hardy-Weinberg-Gesetz Anwendung finden. Es beschreibt unter bestimmten Bedingungen (z.B. dass der Genotyp die Partnerwahl nicht beeinflusst), ein Populationsgleichgewicht. Es wird mit der Formel (p+q)²=p²+2pq+q²=1 beschrieben, wobei p für die Häufigkeit des Wildtypallels, q für die Häufigkeit des seltenen (mutierten) Allels steht. Dann steht q² für die Häufigkeit der Erkrankung und √ q² für q, also die Genhäufigkeit. Da bei seltenen Erkrankungen die Häufigkeit des Wildtypallels p = 1 gesetzt werden kann, ergibt sich die Formel 2pq = 2 x 1 x √ q².

Bei einer Erkrankung, die mit einer Häufigkeit von 1:10.000 vorkommt (in Deutschland z.B. die Phenylketonurie), kann damit die Heterozygotenfrequenz bestimmt werden:

• die Häufigkeit q² = 1/10.000,
• die Genfrequenz q = 1/100.
• die Heterozygotenfrequenz 2pq ist daher 2 x 1/100 = 2/100 = 1/50.

Jeder fünfzigste in der deutschen Bevölkerung ist somit Anlageträger für die Phenylketonurie.

Eine weitere Risikoabschätzung in der Genetischen Beratung betrifft Paare, die blutsverwandt sind. Für die häufigste Situation, die Ehepartner sind Cousin und Cousine 1. Grades, gilt, dass sie ein gemeinsames Großelternpaar und daher 1/8 ihrer Gene gemeinsam haben. Damit stellt sich in der Genetischen Beratung eines konsanguinen Paares mit einer autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung in der Familie die Frage, mit welcher Wahrscheinlichkeit ein Kind die Mutation aus beiden Familienzweigen erbt und erkrankt. Im Beispiel der Cystischen Fibrose in der folgenden Abbildung seien die ratsuchenden Ehepartner Cousin und Cousine 1. Grades. In diesem Fall hat der Ehemann nicht die Carrier-Wahrscheinlichkeit der Allgemeinbevölkerung von 1/23, sondern von 1/4, da er ja auch mit dem Erkrankten verwandt ist. Somit errechnet sich ein Risiko von 1/24 für erkrankte Kinder.

4. Weitere Erbgänge

Neben den genannten häufigen Mendelschen Erbgängen gibt es einige andere Vererbungsmodi, die in der Genetischen Beratung ggf. berücksichtigt werden müssen:

• X-chromosomal-dominante Vererbung (z.B. Rett-Syndrom)
• Mitochondriale Vererbung (z.B. MELAS, MERF, Kearns-Sayre-Syndrom)
• Genomic Imprinting (z.B. Prader-Willi-Syndrom, Angelman-Syndrom)
• Y-chromosomale (holandrische) Vererbung
  (z.B. bei Spermiogenesestörungen)
• Somatische Mosaike autosomal-dominanter Letal-Mutationen
  (z.B. McCune-Albright-Syndrom)
• Co-dominante Vererbung (z.B. HLA-Haplotyp)

Chitty 2018, Prenat Diag 38:3 / Best et al. 2018, Prenat Diag 38:10 / Richtlinie der GeKo zur genetischen Beratung 2011, Bundesgesundheitsbl 54:1248 / GenDG 2009, Bundesgesetzblatt 50,I, 2529 / Emery and Remoin’s 2007: Principles and Practice of Medical Genetics 5th ed. Elsevier Ltd / Harper 2004: Practical Genetic Counseling 6th ed, Arnold  / Schneider 2002, Counseling about Cancer (2 ed), Wiley-Liss / Young 1999, Risk Calculation in Genetic Counseling (2 ed), Oxford University press / Bontron et al. 1998, Clinical Genetics, a Case Based Approach, WB Saunders