Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

von Hippel-Lindau Syndrom (VHL) [Q85.8]

OMIM-Nummer: 193300, 608537 (VHL)

Dr. rer. nat. Anne Holtorf, M.Sc. Sarah Fischer

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das von-Hippel-Lindau-Sydrom (VHL-Syndrom) ist eine seltene erbliche Tumorerkrankung (Prävalenz 1:50.000), welche mit der Entstehung von meist gutartigen Tumoren einhergeht und einem autosomal-dominanten Erbgang folgt. Betroffene entwickeln hauptsächlich Hämangiome oder Hämangioblastome in der Retina oder dem ZNS. Des Weiteren werden bei Patienten Nieren- und/oder Pankreaszysten, Nierenzellkarzinome, Phäochromozytome, neuroendokrine Tumoren (NETs) oder Endolymphatische Sack Tumoren (ELST) diagnostiziert.

Ursächlich für das von-Hippel-Lindau-Syndrom sind Mutationen im Tumorsuppressorgen VHL. Das VHL-Gen ist auf Chromosom 3 lokalisiert, besteht aus drei Exons und kodiert das VHL-Protein (pVHL), welches Teil eines Proteinkomplexes ist, der eine wichtige Rolle bei der Regulation der Genexpression in Abhängigkeit von Sauerstoff spielt. Keimbahnmutationen in VHL führen nicht unmittelbar zur Entartung. Erst nach Ausfall des zweiten, intakten VHL-Allels durch spontane somatische Mutationen kann es zur unkontrollierten Teilung und Entartung der betroffenen Zellen kommen (Zwei-Treffer-Hypothese nach Knudson). Die Penetranz pathogener VHL-Varianten wird allerdings mit annähernd 100% bis zum 65. Lebensjahr angegeben.

Phänotypisch kann zwischen VHL-Typ I und VHL-Typ II unterschieden werden: VHL-Typ I ist charakterisiert durch das Auftreten von Hämangiomen in der Retina und/oder im ZNS, Nierenzellkarzinomen und/oder neuroendokrinen Tumoren. Das Risiko für Phäochromozytome ist allerdings sehr gering. VHL-Typ I ist mit nonsense-Mutationen oder Deletionen größerer Genabschnitte assoziiert. Im Gegensatz dazu ist bei VHL-Typ II das Risiko für die Entstehung von Phäochromozytomen sehr hoch, und häufig werden bei Betroffenen missense-Mutationen in VHL detektiert.

Homozygote oder kombiniert heterozygote Mutationen können eine seltene Form der familiären Erythrozytose hervorrufen (Chuvash-Polyzythämie, OMIM 263400). Klinisch zeigen sich hier erhöhte Erythrozytenzahlen und ein erhöhter Erythropoetinserumspiegel bei normalem Sauerstoffgehalt im Gewebe.

Bei Nachweis einer ursächlichen Variante wird dem Anlageträger ein systematisches Vorsorgeprogramm empfohlen, bestehend aus einer allgemeinen klinischen Untersuchung, einer Augenhintergrunduntersuchung und einer Katecholamin-Bestimmung, sowie MRT-Aufnahmen von Kopf, Wirbelsäule und Abdomen in jährlichen Abständen. Es besteht ein 50%-iges Risiko, die Variante auf Nachkommen zu vererben. Kinder von Anlageträgern sollten vor dem 5. Lebensjahr gezielt auf die familiäre ursächliche Variante getestet werden, und bei Nachweis der Variante ab dem 5. Lebensjahr am Vorsorgeprogramm teilnehmen.

Hinweis zur prädiktiven Diagnostik:

Bei der prädiktiven Diagnostik werden gesunde Risikopersonen untersucht, in der Regel erstgradige Verwandte von Betroffenen. Laut Gendiagnostikgesetz (GenDG) soll bei jeder diagnostischen genetischen Untersuchung eine genetische Beratung angeboten werden. Bei prädiktiver genetischer Diagnostik muss laut GenDG vor der Untersuchung und nach Vorliegen des Resultats genetisch beraten werden (§10, Abs. 2 GenDG). 

Literatur

Dwyer et Tu et al. 2017, Am J Neuroradiol 38:469 / Lanikova et al. 2016, Blood 121:3918 / Ben-Skowronek et Kozaczuk 2015, Horm Res Paediatr 84:145 / Nielsen et al. 2016, J Clin Oncol 34:2172 / Heller 2011, Dtsch Arztebl 108:A-2105 / McNeill et al. 2009, Am J Med Genet A 149:2147