Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Usher Syndrom

Dr. rer. biol. hum. S. Chahrokh-Zadeh

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Usher Syndrom (USH), eine Gruppe von klinisch und genetisch heterogenen, autosomal-rezessiven Erkrankungen mit bilateralem, sensorineuralem Hörverlust, z.T. auch vestibulärer Dysfunktion und gradueller retinaler Degeneration, Retinitis Pigmentosa (RP), ist die Haupt-Ursache (>50%) für Taub-Blindheit. Die Prävalenz wird auf 1:6000 geschätzt. Drei Haupt-Subtypen, USH1, USH2 und USH3 werden vor allem durch Schwere und Progression der Schwerhörigkeit und Präsenz der Vestibulären Defekte unterschieden. Bisher sind einige Gene und ein sog. Modifier-Gen (PDZD7) identifiziert.

Der am häufigsten auftretende Subtyp betrifft USH2 (moderater bis schwerer Hörverlust, eher postpubertäre RP und normale vestibuläre Funktion. Die meisten pathogenen Varianten sind im USH2A-Gen (USH2A; 57%-79%) nachweisbar. 

USH1 macht 30-40% aller USH-Typen aus und stellt die schwerste Form mit hochgradiger kongenitaler Taubheit, präpubertäre Beeinträchtigung der Sehkraft (RP) und oft vestibuläre Dysfunktion dar. Bei Patienten mit Usher Syndrom Typ 1 wird oft ausschließlich die Schwerhörigkeit  diagnostiziert, bis die Gesichtsfeldbeeinträchtigung (sog. Tunnelblick) und Nachtblindheit (erste Anzeichen einer RP) so weit fortgeschritten sind, dass sie ebenfalls auffallen. Eine frühe Diagnosestellung ist jedoch wichtig für eine angemessene Beschulung und Förderung im Kindesalter. Die Klassifikation der einzelnen Subtypen aufgrund klinischer Daten ist nur unzureichend, da die phänotypische Variabilität, selbst bei Vorliegen identischer Varianten sehr hoch sein kann. Neun Loci und 6 Gene sind bisher bekannt: MYO7A (USH1B; 53%-63% aller USH1), USH1C (USH1C; 1%-15%), CDH23 (USH1D; 7%-20%), PCDH15 (USH1F; 7%-12%), USH1G (USH1G) und CIB2 (USH1J). Auch weitere Gene werden in diesem Zusammenhang diskutiert.

Pathogene Varianten in den oben aufgeführten Genen sind auch bei Patienten mit autosomal-rezessiver, nicht-syndromaler, kongenitaler oder prälingualer Schwerhörigkeit, z.B. MYO7A bei DFNA11 und DFNB2, CDH23 bei DFNB12, PCDH15 bei DFNB23 beschrieben. Auch digenische Vererbung, mit jeweils einer Variante in einem der betroffenen Gene, z.B. CDH23 und PCDH15, oder PDZD7 und ADGRV1 sind bekannt. Autosomal-rezessive, nicht-syndromale, kongenitale oder prälinguale  Schwerhörigkeit ist genetisch heterogen, mit bis dato mehr als 70 bekannten Genen und ca. 23 Loci, deren Gene noch unbekannt sind.

Literatur

Jouret et al. 2019, Otol Neurotol 40:121 / Krawitz et al. 2014, Mol Genet & Genomic Med 2:393 / Rong et. al 2014, PLOS ONE  9: e97808 / García-García et al. 2013, Mol Vis 19:367 / Kimberling et al. 2010, Genet Med. 12:512 / Ebermann et al. 2010, J Clin Invest 120:1812