Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Mastozytose

Dipl.-Ing. (FH) Tanja Hinrichsen, Dr. med. Lisa Peterson

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Mastozytose ensteht durch eine klonale, neoplastische Proliferation von Mastzellen mit Infiltration eines oder mehrerer Organsysteme. Die klinische Präsentation ist heterogen und reicht von rein kutaner Manifestation und Spontanremissionen bis hin zu aggressiven Verläufen mit Multiorganversagen und stark eingeschränkter Lebenserwartung.

Prinzipiell handelt es sich um eine erworbene klonale Erkrankung, familiäre Fälle sind aber beschrieben. Mastozytosen können vom Säugling bis zum Erwachsenen alle Altersstufen betreffen. Bei den meisten pädiatrischen Patienten ist die Erkrankung auf die Haut mit unterschiedlichen Läsionen begrenzt und wird als kutane Mastozytose (CM) bezeichnet. Sie hat eine Tendenz zur Spontanremission. Bei den meisten erwachsenen Patienten hingegen handelt es sich um eine systemische Mastozytose (SM) mit Beteiligung zumindest eines extrakutanen Organs - wobei prinzipiell jedes Organ einbezogen sein kann - häufig mit einer Infiltration des Knochenmarks. Daher ist eine Knochenmarkuntersuchung bei Verdacht auf systemische Mastozytose bei Erwachsenen nachdrücklich zu empfehlen.

Differentialdiagnostisch entscheidend ist die Abgrenzung gegenüber einer Mastzellenhyperplasie und Mastzellaktivierung anhand charakteristischer morphologischer und molekularer Kennzeichen.

Die aktuelle WHO-Klassifikation unterscheidet drei klinische Formen:


Bei den meisten Patienten wird eine indolente systemische Mastozytose (ISM) diagnostiziert. Aggressivere Untergruppen wie aggressive SM (ASM) und Mastzellleukämie (MCL) sind selten. Etwa 5-20% der Patienten mit SM zeigen oder entwickeln eine systemische Mastozytose, assoziiert mit hämatologischer Neoplasie (SM-AHN), welche die zweithäufigste Form einer SM darstellt.

Die klinische Diagnose SM erfordert entweder ein Hauptkriterium und ein Nebenkriterium oder ≥ 3 Nebenkriterien:


Diagnostik

Zu den molekulargenetisch-diagnostischen Kriterien der SM gehört der Nachweis einer Variante in Exon 17 des KIT-Gens (D816).  KIT Asp816Val wird als Treibermutation bei SM erachtet, da die Mastzellaktivierung und –proliferation physiologischerweise z.T. durch die Bindung des Stammzellfaktors SCF an den KIT-Rezeptor getriggert wird und gain-of-function Varianten im KIT-Gen somit zu einer Liganden-unabhängigen Aktivierung dieses Signalwegs führen. KIT-Varianten alleine können allerdings nicht die verschiedenen klinischen Manifestationen der Erkrankung erklären. Bei erwachsenen Patienten findet sich KIT Asp816Val in >80% der Fälle, wobei die exakten Werte zwischen den SM-Subtypen variieren. Gerade bei der ISM ist der Anteil der neoplastischen Mastzellen im Knochenmark sehr gering, weshalb sehr sensitive Techniken wie Droplet Digital PCR (ddPCR) zum Nachweis der KIT Asp816Val-Variante zum Einsatz kommen sollten. Zusätzlich können, wenn auch selten, andere Varianten in KIT bei SM-Patienten vorkommen, so dass bei negativem Ergebnis für KIT Asp816Val ein Nachweis auf weitere Varianten erfolgen kann. So wird beispielsweise auch bei Kindern in etwa 75% der Fälle eine KIT-Variante in einer Hautbiopsie nachgewiesen, von denen die KIT Asp816Val-Variante nur etwa 1/3 ausmacht.


Abbildung: cKIT Rezeptorstruktur mit extrazellulären Domänen, Transmembrandomäne und intrazellulärer Domänen. Die intrazelluläre Domäne ist unterteilt in TK1 und TK2 die durch das KI getrennt sind. Die extrazelluläre Domäne bindet den Stammzellfaktor und aktiviert dadurch die Kinasefunktion. Die TK-Domäne wird im Zuge dessen aktiviert und phosphoryliert verschiedene Substrate, die bestimmte Signalwege aktivieren.

Die konstitutive Aktivierung von KIT bietet prinzipiell die Möglichkeit einer modernen zielgerichteten Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren. Allerdings induzieren KIT Asp816Val/His/Tyr/Asn-Varianten eine Resistenz gegenüber den bei anderen myeloischen und soliden Neoplasien etablierten Tyrosinkinaseinhibitoren (z.B. Imatinib, Nilotinib und Dasatinib). Lediglich der Breitspektrum- bzw. Multikinaseinhibitor Midostaurin zeigt Aktivität gegenüber KIT Asp816 und führt zu Ansprechraten von bis zu 60%. Er ist die derzeit einzige zugelassene zielgerichtete Therapie bei fortgeschrittener SM. Weitere, selektivere TKI sind in klinischer Erprobung, so z.B. Avapritinib, das sowohl an KIT Asp816 als auch an PDGFRα bindet. Dieses weist vorläufigen klinischen Ergebnissen zufolge eine stärkere Ansprechrate auf, womöglich aber auch gravierendere Nebenwirkungen.

In den letzten Jahren konnten zudem eine Reihe von Varianten in anderen Genen nachgewiesen werden, die den SM-Phänotyp modifizieren und/oder zur Krankheitsprogression beitragen können. Varianten in TET2 finden sich in etwa 29% der SM-Fälle (15% ISM, 40% ASM, 35% SM-AHN), wobei in 50% dieser Patienten die TET2-Variante mit einer KIT Asp816Val-Variante kosegregiert und dessen onkogenes Potential erhöhen kann. Varianten in TET2 sind mit einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert. In 17% der SM-Patienten finden sich Varianten in ASXL1 sowie in 11% der SM-Patienten in CBL. Dabei ist die Varianten-Allel-Frequenz (VAF) von SM-AHN über ASM zu ISM abnehmend. Bei einer fortgeschrittenen SM sind Varianten in ASXL1, CBL und RUNX1 mit einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert unabhängig vom Alter und WHO-Subtyp.

Literatur

Gillreath et al (2019) Clin Pharm 11:77 / Swerdlow et al (2017) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Kapitel 3:62 / Arber et al (2016) Blood 127:2391 / Pardanani et al (2016) Am J Hematol 91:888 / Arock et al (2015) Leukemia 29:1223 / Pardanani et al (2015) Br J Haematol 175:534 / Chatterjee et al (2015) Oncotarget 6:18250