Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Schilddrüsenkarzinom [C73]

OMIM-Nummer: 188550, 188470, BRAF (164757), HRAS (190020), KRAS (190070), RET (164761)NRAS (164790)

Dipl.-Ing. (FH) Tanja Hinrichsen, Prof. Dr. med. Barbara Dockhorn-Dworniczak

Wissenschaftlicher Hintergrund

Schilddrüsenkarzinome sind die häufigsten endokrinen Tumoren und verantwortlich für 1-5% der Tumoren bei Frauen und <2% bei Männern. Es handelt sich um eine heterogene Erkrankung, die aus zwei unterschiedlichen epithelialen Zelltypen hervorgeht. Die meisten Schilddrüsenkarzinome entstehen aus follikulären Zellen. Dazu gehören papilläre Schilddrüsenkarzinome (PTC)(75-85% aller Fälle), follikuläre Schilddrüsenkarzinome (FTC)(10-15% aller Fälle), Hürthle-Zell-Karzinome und anaplastische Schilddrüsenkarzinome (ATC). Medulläre Schilddrüsenkarzinome (MTC) hingegen entstehen aus parafollikulären Calcitonin-produzierenden Zellen und können Teil der multiplen endokrinen Neoplasie Typ2 (MEN2) sein.

PTC und FTC werden zusammen als differenzierte Schilddrüsenkarzinome (DTC) bezeichnet und machen 90-95% aller Schilddrüsenkarzinome aus. Generell handelt es sich um langsam wachsende Tumoren mit exzellenter Prognose und 20-Jahres-Überlebensraten von >90% mit konventioneller Therapie, die aus einer Resektion mit oder ohne Schilddrüsenentfernung mit radioaktiver Jodtherapie und suppressiver Schilddrüsenhormontherapie besteht. Ein Teil der Patienten mit DTC zeigt jedoch aggressivere Krankheitsverläufe mit rezidivierendem oder metastasierendem Verlauf und einer Unempfänglichkeit gegenüber einer radioaktiven Jodtherapie. Molekulare Marker können ggf. helfen, die präoperative Diagnose eines Schilddrüsenkarzinoms zu verbessern und eine prognostische Stratifizierung zu machen.

Tumoren mit Mutationen in BRAF sind häufig undifferenziert und mit mehreren aggressiven Tumoreigenschaften wie z.B. schlechterem Ansprechen auf eine radioaktiven Jodtherapie assoziiert. Die häufigste Mutation in BRAF ist die BRAF V600E-Mutation, die zu einer konstitutiven Aktivierung des MAPK-Signalweges und zu einem unkontrollierten Zellwachstum führt. Sie findet sich in 45-59% der PTC, vorrangig in der klassisch papillären und großzelligen Variante, und sogar in 80% der Patienten mit rezidivierendem oder metastasierendem PTC. Zusätzlich tritt sie in 20-40% der schlecht differenzierten Schilddrüsenkarzinome und 30-40% der ATC auf. Derzeit wird eine Kombinationstherapie aus BRAF- und MEK-Inhibitor (Dabrafenib und Trametinib) in einer Phase II Studie getestet.

Tumoren mit Mutationen in NRAS, HRAS und KRAS sind häufig differenziert und mit follikulärem Wachstum assoziiert. RAS-Mutationen finden sich in 40-50% der FTC, 10-20% der follikulären Variante des PTC, in 20-40% der schlecht differenzierten Schilddrüsenkarzinome und ATC sowie in 20-40% der benignen follikulären Adenokarzinome.

Medulläre Schilddrüsenkarzinome (MTC) machen etwa 3-5% der Schilddrüsenkarzinome aus. Etwa 25% der MTC sind hereditärer Natur und zeigen Keimbahnmutationen im RET-Gen. Zusätzlich können in ca. 50% der sporadischen MTC aber auch somatische Mutationen in RET detektiert werden. Dabei zeigt sich in 75-95% eine RET M918T-Mutation, welche mit einem aggressiveren Verlauf assoziiert ist. In 10-45% der sporadischen, RET-Wildtyp MTC finden sich ebenfalls Mutationen in NRAS, HRAS und KRAS. Möglicherweise könnten diese Mutationen zukünftig einen Einfluß auf zielgerichtete Therapien mit den Tyrosinkinaseinhibitoren Vandetanib und Cabozantinib haben.

Literatur

Carneiro RM et al, Cancer Treat Rev, S0305-7372(15)00124-3 (2015) / Fallahi P et al, Int J Mol Sci, 17;16(3):6153 (2015) / Omur O et al, Crit Rev Oncol Hematol,  90(3):233 (2014) / Chernock RD et al, Am J Clin Pathol, 143(6):768 (2015)