Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Polyzythämia vera (PV)

Dipl.-Ing. (FH) Tanja Hinrichsen

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Polyzythämia vera (PV) gehört zu den myeloproliferativen Neoplasien (s. MPN) und ist eine hämatopoetische Stammzellerkrankung charakterisiert durch eine klonale Expansion mit Betonung der Erythropoese. Die Inzidenz erhöht sich mit zunehmendem Alter und variiert von 0,01-2,8 Fälle/100.000/Jahr in Europa und Nordamerika. Der Krankheitsverlauf ist durch das deutlich gesteigerte Risko für potenziell lebensbedrohliche arterielle und venöse thromboembolische Komplikationen gekennzeichnet. Hauptrisikofaktoren für Gefäßkomplikationen sind höheres Lebensalter und eine bereits stattgehabte Thrombose. Verwandte ersten Grades haben ein fünf- bis siebenfach erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer MPN. Klinisch ist die PV durch zwei Phasen bestimmt: die polyzythämische Phase mit erhöhten Hämoglobin-Leveln und erhöhtem Hämatokrit sowie vermehrter Erythrozytenmasse, die bis zu 20 Jahre bestehen kann. Darauf folgt eine progrediente post-polyzythämische Myelofibrose-Phase(post-PV Myelofribrose) mit zunehmender Zytopenie, Knochenmarkfibrosen, extramedullärer Blutbildung und Splenomegalie. Etwa 10% der Patienten zeigen einen Übergang in ein MDS oder eine AML. Gerade in der frühen Phase der PV kann eine Abgrenzung zur ET oder PMF schwierig sein. Daher erfolgt 2016 eine Revision der WHO-Kriterien für PV. Für die Diagnose einer PV müssen alle drei Hauptkriterien oder die ersten beiden Hauptkriterien und das Nebenkriterium erfüllt sein.


Etwa 96% der Patienten mit PV tragen eine Variante in Exon 14 des JAK2-Gens (Val617Phe) und etwa 3% eine Variante in Exon 12 des JAK2-Gens, so dass nahezu alle Patienten mit PV eine JAK2-Variante aufweisen, die als Auslöser der unkontrollierten Myeloproliferation gelten. Das entstehende Protein verfügt über eine gesteigerte Tyrosinkinase-Aktivität. Die Janus-Kinase 2 ist bei Gesunden essentiell für die Blutbildung. Über sie führen Zytokine wie Erythropoetin, Thrombopoetin oder G-CSF zu einer Aktivierung der STAT-Moleküle in der Zelle und zu einer Proliferation hämatopoetischer Zellen. Eine Variante in JAK2 führt zu einer Liganden-unabhängigen, konstitutiven Signaltransduktion. Hierdurch kommt es zu einer unkontrollierten Proliferation von Blutzellen. Eine hohe JAK2 Val617Phe-Varianten-Allel-Frequenz (VAF) ist mit Pruritus und einer fibrotischen Transformation assoziiert. Generell zeigen Patienten mit dieser Variante meist ein höheres Alter, höhere Hämoglobinwerte, Leukozytose und geringere Thrombozytenwerte. Patienten mit einer JAK2 Exon 12-Variante haben eher eine prädominante erythroide Myelofibrose, niedrige Erythropoetin-Level und ein jüngeres Alter bei Diagnosestellung.

Nur in wenige PV-Patienten kann eine Varianten in MPL oder CALR detektiert werden.

Flussdiagramm zur Diagnostik von Polyzythämia vera, Essentielle Thrombozytämie und primäre Myelofibrose Diagnostischer Algorithmus für MPN, nach Tefferi et al. 2019, Am J Hematol, 94:133
V. a. EssentielleThrombozytämie Varianten Screening aus Blut JAK2-V617Fnachweisbar? CALR mutiert? MPL mutiert? "Triple negativ" Knochenmarkbiopsie nötig umDiagnose zu bestätigen und um ET vonpräfibrotischer PMF zu unterscheiden Ja Nein Nein Nein Ja Ja V. a.Polyzythämia vera JAK2 Varianten Screening aus Blut JAK2 mutiert? Erythropoetin Levelim Serum prüfen normal odererhöht Knochenmarkbiopsie empfohlenum die Diagnose zu bestätigen+ Bestimmung des Karyotyps erniedrigt keine PV Nein Ja V. a. PrimäreMyelofibrose Knochenmarkbiopsiemit Varianten Screeningund Zytogenetik Diagnose in Betracht ziehen, wennMorphologie des Knochenmarks mit PMFübereinstimmt und 1. JAK2, CALR oder MPL mutiert oder2. Trisomie 9 oder del(13q) vorliegt oder3. andere myeloische Neoplasien ausgeschlossen sind Diagnosewahrscheinlich Diagnosemöglich

Etwa 53% der PV-Patienten zeigen eine oder mehr Varianten, unabhängig von JAK2/MPL/CALR, wobei Varianten in TET2 und ASXL1 am häufigsten sind. Ungünstige Varianten bzgl. des Gesamt-, Leukämie- oder Fibrose-freiem Überleben werden bei PV in den Genen ASXL1, SRSF2 und IDH2 detektiert.

Ein weiterer Marker ist die Überexpression des PRV1-Gens, die bei etwa 80% der PV-Patienten nachweisbar ist. Sie korreliert mit dem Auftreten von erhöhten Erythropoeitinunabhängigen, erythroiden Kolonien (EEC) und ist hilfreich bei der Diskriminierung von PV und ET zu sekundärer Erythrozytose und Thrombozytose.

Bei ca. 20% der Patienten sind bei Diagnosestellung bereits zytogenetische Veränderungen nachweisbar (v.a. Trisomie 8 und 9, Deletionen im langen Arm von Chr. 20 und 13 bzw. im kurzen Arm von Chr. 9). Die Veränderungen sind progredient und werden in 80-90% der Fälle mit post-PV-Myelofibrose beobachtet.

Risikofaktoren für eine leukämische Transformation sind fortgeschrittenes Alter, Leukozytose und eine veränderter Karyotyp.

Literatur

Swerdlow, Campo, Harris, Jaffe, Pileri, Stein, Thiele (Eds), 2017, WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition), Chapter 2 / Tefferi et al. 2019, Am J Hematol, 94:133