Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Olaparib (Lynparza™)-Therapie bei Ovarialkarzinom [C56]

OMIM-Nr: 167000, 113705 (BRCA1), 600185 (BRCA2)

Dipl.-Ing. (FH) Tanja Hinrichsen

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Ovarialkarzinom (OC) ist die zweithäufigste bösartige Erkrankung der weiblichen Geschlechtsorgane (ca. 8000 Erkrankungen/Jahr) und der fünfhäufigste zum Tode führende Krebs bei Frauen. Deutliche Symptome zeigen sich häufig erst im Spätstadium, so dass die 5-Jahres-Überlebensrate bei ca. 40% liegt. Histologisch unterscheidet man epitheliale und nicht-epitheliale OC. Epitheliale OC werden in folgende 5 Subtypen unterteilt: hochgradig-serös, niedriggradig-serös, klarzellig, endometrisch und muzinös. Obwohl sich jeder Subtyp klinisch individuell präsentiert (z.B. Ansprechen auf Chemotherapie), besteht die Standardtherapie aus der Kombination einer zytoreduktiven Operation und Platin-basierten Chemotherapie. Dabei besteht ein signifikantes Risiko für ein Rezidiv bzw. eine Therapieresistenz.

Bei Therapieversagen wurde kürzlich von der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) unter bestimmten Voraussetzungen eine Monotherapie mit Olaparib (Lynparza™) für high-grade seröse OC zugelassen. Bei Olaparib handelt es sich um einen PARP1 (Poly(ADP-Ribose)Polymerase1)-Inhibitor, der das Prinzip der „synthetischen Letalität“ nutzt. Olaparib inhibiert die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen nach dem Basenexzisionsreparatur-mechanismus (BER). Diese Einzelstrangbrüche werden durch den Zusammenbruch der Replikationsgabel zu Doppelstrangbrüchen, welche wiederum durch die homologe Rekombination (HR) oder das nicht-homologe End-Joining (NHEJ) repariert werden. Fällt die HR durch eine Mutation in einem an der HR beteiligten DNA-Reparaturgene wie z.B. BRCA1 oder BRCA2 aus, tritt das fehleranfällige NHEJ in Kraft und die Zellen werden apoptotisch.

Wirkmechanismus von PARP1 Inhibitoren bei BRCA-defizienten Zellen
Wirkmechanismus von PARP1 Inhibitoren (Olaparib) bei BRCA-defizienten Zellen


Als Voraussetzung für eine Therapie mit Olaparib  müssen daher alle der folgende Kriterien erfüllt sein:

  • high-grade seröses Ovarialkarzinom (HGS-OC)
  • Platin-sensitiv
  • rezidivierender Tumor
  • Nachweis einer krankheitsverursachenden Mutation in BRCA1 oder BRCA2

Während etwa 10-15% aller epithelialen OC eine Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2 tragen, haben etwa 5% der OC auf den Tumor beschränkte (somatische) Mutationen in BRCA1 oder BRCA2. Da auch in sporadischen Ovarialkarzinomen mit einem hohen Anteil von Keimbahnmutationen zu rechnen ist, sollten alle Patientinnen, für die eine Olaparib-Therapie und damit eine Untersuchung auf BRCA1/2-Mutationen in Frage kommen, eingehend über die möglichen Konsequenzen eines möglichen Mutationsnachweises in der Keimbahn aufgeklärt und genetisch beraten werden. Der Nachweis einer Keimbahnmutation bedeutet ein zusätzliches erhöhtes Tumorrisiko für die Patientin selbst sowie ein Risiko für Nachkommen und nahe Verwandte, ebenfalls Mutationsträger zu sein und somit ein erhöhtes Erkrankungsrisiko zu haben.

Im MVZ Martinsried kann die Mutationsanalyse sowohl im Tumor wie auch in der Keimbahn in einem interdisziplinären Team von Pathologen und Humangenetikern durchgeführt werden. Die genetische Beratung der Patientinnen wird in unseren genetischen Beratungsstellen angeboten.

Entscheidungsbaum: Olaparib-Therapie


* Klinische und anamnestische Kriterien für die molekulargenetische Diagnostik bei V.a. erblichen Brust-/Eierstockkrebs (Interdisziplinäre Stufe-3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, DKG et DGGG [2012]):

Entsprechend der Stufe-3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms soll eine genetische Beratung und ggf. molekulargenetische Untersuchung angeboten werden, wenn in einer Linie der Familie

  • mindestens 3 Frauen an Brustkrebs erkrankt sind
  • mindestens 2 Frauen an Brustkrebs erkrankt sind, davon eine vor dem 51. Lebensjahr
  • mindestens eine Frau an Brustkrebs und eine Frau an Eierstockkrebs erkrankt sind
  • mindestens 2 Frauen an Eierstockkrebs erkrankt sind
  • mindestens eine Frau an Brust- und Eierstockkrebs erkrankt ist
  • mindestens eine Frau vor dem 36. Lebensjahr an Brustkrebs erkrankt ist
  • mindestens eine Frau vor dem 51. Lebensjahr an bilateralem Brustkrebs erkrankt ist
  • mindestens ein Mann an Brustkrebs und eine Frau an Brust- oder Eierstockkrebs erkrankt sind

Literatur

Banerjee S, Kaye SB, Clin Cancer Res. 2013 Mar 1;19(5):961 / Turner N et al, Nat Rev Cancer. 2004 Oct;4(10):814 / Meindl A et al, Dtsch Arztebl Int 2011; 108(19): 323