Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Noonan-Syndrom (NS)

Dr. rer. biol. hum. S. Chahrokh-Zadeh, Dr. rer. nat. Karin Mayer

Wissenschaftlicher Hintergrund

Beim Noonan-Syndrom handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, deren Häufigkeit mit 1:1.000-2.500 Lebendgeburten angegeben wird. Das variable Symptomspektrum umfasst faziale Dysmorphien (breite Stirn, Hypertelorismus, Ohrentiefstand, Lidachsenverlauf nach außen unten), proportionierten Kleinwuchs, Pterygium colli, Brustdeformationen, Kryptorchidismus, mentale Retardierung, eine leichte Blutungsneigung sowie Herzfehler, meist in Form einer Pulmonalstenose oder einer hypertrophen Kardiomyopathie. Das PTPN11-Gen, das für eine zytoplasmatische Protein-Tyrosin-Phoshatase (SHP-2) codiert, ist das hauptsächlich bei Noonan-Syndrom betroffene Gen. Pathogene Varianten im PTPN11-Gen, die fast ausschließlich zu Aminosäureaustauschen führen, sind die molekulare Ursache in etwa 50% aller bisher untersuchten Noonan-Patienten.


Veränderte Ras-Signaltransduktion bei phänotypisch ähnlichen Erkrankungen wie Noonan-Syndrom, LEOPARD-Syndrom und Neurofibromatose Typ 1, bei denen die Regulation der Zellproliferation, Differenzierung, Migration und Apoptose gestört sind. Keimbahnmutationen in den Genen PTPN11, SOS1, K-RAS, und NF1, die für die Tyrosin-Phosphatase SHP-2, den Guanin-Nukleotid- Exchange-Faktor SOS1, das ras-Protein K-Ras und Neurofibromin codieren, führen zur Aktivierung der Ras-Raf-MEK-ERK-Signalkaskade.


Bisher wurden pathogene Varianten in einigen weiteren Genen u.a. der RAS-ERK-MAP-Kinase-Signaltransduktion bei Noonan-Syndrom identifiziert. In bis zu 15% der Noonan-Patienten, die keine Mutation im PTPN11-Gen aufwiesen, wurden Mutationen im SOS1 (Son of Sevenless)-Gen nachgewiesen. Bei ca. 8% der Noonan-Patienten konnten Mutationen im RAF1-Gen identifiziert werden, wobei fast alle Patienten mit RAF1-Mutationen eine Hypertrophe Kardiomyopathie aufweisen. Weitere Gene sind u.a. RIT1 (ca. 5% der Patienten), KRAS (ca. 3% der Patienten), wobei pathogene Varianten hier überwiegend zu schwerwiegenden Phänotypen führen.

Seltener werden bei Noonan-Syndrom pathogene Varianten in den Genen MAP2K1, MAP2K2 und BRAF identifiziert, wobei diese Gene häufiger bei Patienten mit Cardio-Facio-Cutanem (CFC) Syndrom verändert sind. Die Häufigkeit von pathogenen BRAF-Varianten bei Noonan-Syndrom wird auf 2% geschätzt. Hier weisen die beschriebenen Patienten neonatale Wachstumsverzögerung, leichte kognitive Defizite und Muskelhypotonie auf. Noch seltener sind mit 1% Varianten im NRAS- und im CBL-Gen. Weitere, im Zusammenhang mit Noonan-Syndrom beschriebene Gene sind u.a. RASA2, PPP1CB (Noonan-Syndrom-ähnliche Erkrankung mit losem Anagenhaar) und MRAS.

Varianten dieser o.g. Gene und der Gene MAP2K2, SHOC2, HRAS und NF1 finden sich u.a. auch bei Patienten mit dem Noonan-Syndrom ähnlichen Erkrankungen, wie z.B. Cardio-Facio-Cutanes (CFC)-, LEOPARD-, Noonan-Syndrom mit juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML), Neurofibromatose-Noonan-Syndrom u.a.. Pathogene Varianten im NF1-Gen wurden auch bei NS-Patienten, die die klinischen Kriterien einer klassischen Neurofibromatose (NF) nicht erfüllen, nachgewiesen.

Bei etwa 25% aller Patienten mit Noonan-Syndrom kann in den allen, bis dato bekannten Genen keine ursächliche Variante nachgewiesen werden.

Literatur

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