Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Lymphoplasmozytisches Lymphom (Morbus Waldenström)

Dipl.-Ing. (FH) Tanja Hinrichsen, Dr. med. Lisa Peterson

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Lymphoplasmozytische Lymphom (LPL; M. Waldenström) wird nach der aktuellen WHO-Klassifikation als reife B-Zell-Neoplasie mit obligater Infiltration des Knochenmarks und monoklonaler IgM Gammopathie im Serum definiert. Das LPL ist eine seltene Erkrankung und macht etwa 1-3 % aller Non-Hodgkin-Lymphome aus. Als indolentes NHL weist es einen langsamen, chronisch-progredienten Verlauf auf. Klinisch manifestiert sich das LPL mit einer Infiltration verschiedener Organe durch klonale lymphoplasmozytische Zellen, vor allem des Knochenmarks, eventuell auch der Milz, der Leber und Lymphknoten. Andererseits kann die übermäßige Sekretion eines monoklonalen IgM-Proteins zu einem Hyperviskositätssyndrom führen. Auch Kryoglobulin- oder Autoantikörper-Aktivität, Kälteagglutinine, selten eine Leichtketten-Amyloidose sind Komplikationen des LPL.

Patienten mit einer monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS; definiert durch eine monoklonale IgM-Konzentration im Serum von unter 30 g/l sowie weniger als 10 % Plasmazellen) entwickeln mit einer Progressionsrate von 1,5-2 % pro Jahr ein LPL.

In ca. 20 % der Patienten mit LPL existiert eine familiäre Prädisposition. Insgesamt haben Verwandte 1. Grades von Patienten mit LPL ein etwa 20-fach erhöhtes Risiko, selbst ein LPL zu entwickeln, andererseits aber auch ein 3- bis 5-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung anderer Non-Hodgkin Lymphome oder eines MGUS.

Diagnostik

Da das LPL definitionsgemäß eine Knochenmarkinfiltration aufweist, umfasst die initiale Diagnostik obligat eine Knochenmarkaspiration und –biopsie. Eine Immunphänotypisierung mittels Durchflusszytometrie kann bei der initialen Diagnosestellung an Knochenmarkblut hilfreich sein. An peripherem Blut nur bei leukämischem Verlauf. Typische Oberflächenmarker sind: sIgM, CD19, CD20, CD22 und CD79. In bis zu 20 % der LPL auch CD5, CD10, oder CD23 positiv.

Zytogenetisch zeigt sich bei etwa der Hälfte der Patienten eine 6q-Deletion, diese scheint mit einer schlechteren Prognose zu korrelieren. Eine Trisomie 4 findet sich in ca. 20 % der Fälle. Trisomie 3 und Trisomie 18 sind selten.

Molekulargenetisch weisen etwa 90 % der Patienten mit LPL aber auch einige Personen mit IgM MGUS eine somatische Variante im MYD88-Gen auf, die zu einem Aminosäureaustausch von Leucin zu Prolin an der Position 265 führt (MYD88 Leu265Pro). MYD88 interagiert mit IRAK und BTK und führt zur Aktivierung des NF-kB-Signalwegs und darüber zur Proliferation der LPL-Zellen. Das Fehlen der charakteristischen Variante in MYD88 (MYD88 Wildtyp) hat einen ungünstigen prognostischen Effekt. Der Bruton-Kinase-Inhibitor Ibrutinib hat sich als hocheffektive Einzelsubstanz in Patienten mit LPL erwiesen.

Etwa 30 % der Patienten mit LPL zeigen Varianten im CXCR4-Gen, zumeist die nonsense-Variante CXCR4 Ser342X (in der Literatur auch S338X) aber auch frameshift-Varianten, gemeinsam bezeichnet als CXCR4 WHIM-Varianten. CXCR4 ist ein Chemokin-Rezeptor, der das Überleben von LPL-Zellen begünstigt. Varianten im CXCR4-Gen sind mit einem schlechteren klinischen Verlauf assoziiert. Auf Basis der Varianten in MYD88 und CXCR4 werden zu prädiktiven Zwecken (Ansprechen auf eine Therapie Ibrutinib) drei Genotypen: unterschieden: MYD88L265P-CXCR4-WT, MYD88L265P–CXCR4-WHIM und MYD88WT-CXCR4WT. Insbesondere Patienten mit MYD88 und CXCR4-Wildtyp weisen niedrigere Ansprechraten auf. In etwa 17% der Patienten mit LPL können weitere somatische Varianten in ARID1A gefunden werden. Seltener werden auch Varianten in TP53, CD79B, KMT2D (MLL2) und MYBBP1A. Die Identifikation dieser somatischen Varianten hat derzeit keinen zusätzlichen klinischen prädiktiven oder prognostischen Stellenwert.

Obwohl Ibrutinib eine hochwirksame Einzelsubstanz in der Therapie des LPL ist, gibt es Patienten, die refraktär oder resistent gegenüber Ibrutinib sind. Ein resistenzvermittelnder Mechanismus sind Varianten in BTK, die die Bindungsstelle von Ibrutinib an BTK verändern (Cys481). Auch der Proteasom-Inhibitor Bortezomib zeigt sehr gute Wirksamkeit beim LPL. Neue BTK-Inhibitoren sowie auch alternative neue Substanzen (BCL2-Antagonisten, AKT-/ ERK-Inhibitoren) sind Gegenstand aktueller Studien.

Literatur

Yosef et al (2019) J Oncol Pharm Pract 25:2 / Buske et al (2018) Onkopedia Leitlinien der DGHO / Swerdlow et al. (2017) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 4th Ed. 243 / Treon et al (2015) Blood 126:6 / Treon et al. (2014) Hematol Oncol Clin North Am 28:945 / Yang et al (2013) Blood 122:7 / Treon et al. (2012) NEJM 367:9