Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

MODY-Diabetes (Maturity-Onset Diabetes of the Young)

Dr. rer. hum. biol. Katrin Goldmann, Dipl.-Biol. Birgit Busse

Wissenschaftlicher Hintergrund

"Maturity-onset Diabetes of the Young" (MODY) bezeichnet eine autosomal-dominant vererbte Gruppe klinisch heterogener nicht immer insulinabhängiger Formen des Diabetes, die durch verschiedene Störungen der Betazell-Funktionen im Pankreas charakterisiert wird.



MODY ist die häufigste Form des monogenen Diabetes und ist für bis zu 5% aller diabetischen Erkrankungen in Europa verantwortlich. Die Erkrankung wird zumeist vor dem 25. Lebensjahr entdeckt und oftmals jedoch zunächst als Typ 1 oder Typ 2 Diabetes diagnostiziert. Können bei Normalgewichtigen mit diabetischer Stoffwechsellage jedoch keine Antikörper gegen GAD, IA-2 und / oder Inselzellen nachgewiesen werden, sollte ein MODY in Betracht gezogen werden. Bei Auftreten eines Gestationsdiabetes sollte ebenfalls an einen MODY gedacht werden, der in ca. 5% der betroffenen Schwangerschaften nachgewiesen werden kann.

Diagnostische Kriterien für die Verdachtsdiagnose MODY sind:

  • Manifestation im Jugendalter oder frühe Adoleszenz (< 35 Jahre)
  • Antikörpernachweise GAD, IA-2 und/oder Inselzellen negativ
  • Typ 1 und Typ 2 Diabetes oder metabolisches Syndrom ausgeschlossen
  • moderate (Nüchtern-) Hyperglykämie (30-250 mg/dl, oder 7-14 mM) vor dem 30. Lebensjahr
  • positiver Glukose-Belastungstest
  • Schwangerschaftsdiabetes
  • permanent niedriger Insulinbedarf (z.B. <0,5 u/kg/d)
  • zystische Nierenerkrankungen beim Patienten (oder nahen Verwandten)
  • Glukosurie
  • betroffener Verwandter 1. Grades
MODY Diabetes Flussdiagramm Flussdiagramm zur molekulargenetischen Diagnostik des MODY Diabetes
Verdacht auf MODY Diabetes milde Hyperglykämie extrapankreatischeManifestationen? Nachweis einer pathogenen Variante im GCK-Gen? Nachweis einer pathogenen Variante im HNF4A-, HNF1A-, ABCC8- oder KCNJ11-Gen? Nachweis einer pathogenen Variante im HNF1B-Gen? Vorliegen einesMODY Typ 5 bestätigt Molekulargenetische Untersuchung auf verbleibende MODY-Typen Ja Ja Ja Ja schwere Hyperglykämie Nein Nein Nein Molekulargenetische Untersuchung auf MODY Typ 2(GCK-Gen) Vorliegen eines MODY Typ 2 bestätigt Molekulargenetische Untersuchung auf MODY Typ 5(HNF1B-Gen) Molekulargenetische Untersuchung auf MODY Typ 1, 3, 12 und 13(HNF4A-, HNF1A-, ABCC8und KCNJ11-Gen) Vorliegen einesMODY Typ 1, 3, 12 oder 13 bestätigt

Klinik der MODY-Typen

Die verschiedenen Formen des MODY-Diabetes werden nach ihrer Klinik und den entsprechenden von Mutationen betroffenen Genen klassifiziert. Derzeit werden 14 Typen unterschieden, wobei MODY Typ 2 und 3 die häufigsten Formen darstellen.

MODY Typ 1, 3, 12 und 13
MODY Typ 1, 3, 12 und 13 weisen einen klinisch ähnlichen Phänotyp auf und sind durch eine ausgeprägte progressive Hyperglykämie gekennzeichnet. Die betroffenen Patienten sprechen auf eine Therapie mit niedrig dosierten Sulfonylharnstoffen sehr gut an, fallen jedoch unter Therapie durch überdurchschnittlich häufige Episoden von Hypoglykämie auf. Ursächlich sind Varianten in den Genen HNF4A, HNF1A, die für Transkriptionsfaktoren kodieren sowie ABCC8 und KCNJ11, die die Untereinheiten des ATP-sensitiven Kaliumkanals bilden. Die molekulargenetische Untersuchung der Gene ABCC8 und KCNJ11 sollte in Betracht gezogen werden, wenn der Patient auf Sulfonylharnstoffe anspricht und MODY Typ 1 und Typ 3 bereits ausgeschlossen wurden.

MODY Typ 2
MODY Typ 2 weist eine persistierende, milde Hyperglykämie auf, die in der Regel keiner medikamentösen Therapie bedarf und durch eine entsprechende Diät gut zu behandeln ist. Die Erkrankung wird durch pathogene Varianten im Glukokinase-Gen (GCK) verursacht. Da der MODY Typ 2 mit einer sehr milden Symptomatik einhergeht, wird er in vielen Fällen nur zufällig im Rahmen einer Routinediagnostik entdeckt, wie z.B. bei Schwangeren während des Screenings auf eine gestörte Glucosetoleranz.

MODY Typ 4
MODY Typ 4 zählt zu den seltenen MODY-Formen und ist bedingt durch pathogene Varianten im Gen für den Transkriptionsfaktor PDX-1. Er ist aufgrund der nur leichten Hyperglykämie mit einem milden Krankheitsverlauf assoziiert und ähnelt phänotypisch dem MODY Typ 2.

MODY Typ 5

MODY Typ 5 kann neben der ausgeprägten Hyperglykämie zusätzlich eine polyzystische Nierenerkrankung (Renal Cysts and Diabetes Syndrome, RCAD) oder auch Fehlbildungen des Urogenitaltrakts zeigen, wodurch eine deutliche Abgrenzung zu den übrigen MODY-Formen möglich ist. MODY Typ 5 wird durch pathogene Varianten im Gen für den Transkriptionsfaktor HNF-1B verursacht.

MODY Typ 6-11 und 14

Eine eindeutige Beschreibung zur klinischen Symptomatik bei den MODY Typen 6-11 und 14 (NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK und APPL1) ist aufgrund der Seltenheit bisher nicht möglich. Da nicht bei allen Patienten mit einem MODY-Diabetes Mutationen in den entsprechenden Genen gefunden werden, geht man davon aus, dass es noch weitere bisher unbekannte mit MODY assoziierte Gene gibt.

Übersicht über die verschiedenen Formen des MODY-Diabetes:


MODY Diabetes - Insulin-Produktion

Schematische Darstellung der Insulin-Produktion in einer Beta-Zelle. Glukose wird über den Glukosetransporter GLUT2 in die Zelle transportiert. Das Enzym Glukokinase, welches als Glukosesensor in der Zelle fungiert, wandelt die Glukose in Glukose-6-Phosphat um. Über die Glykolyse und den Krebszyklus (Citratzyklus) entsteht ATP, das an den ATP-sensitiven Kaliumkanal (codiert durch ABCC8- und KCNJ11-Gen) bindet und den Ausstrom von Kalium verhindert. Es kommt zur Depolarisation der Zellmembran und Öffnung des spannungsabhängigen Kalziumkanals. Der Einstrom von Ca2+-Ionen sowie deren Freisetzung über das Endoplasmatische Retikulum führt zur Verschmelzung der Insulinvesikel mit der Zellmembran und somit zur Freisetzung des Insulins. Verschiedene Transkriptionsfaktoren (HNF-1α, HNF-4α, HNF-1β, IPF-1, NeuroD1, KLF11 und PAX4) regulieren dabei die Expression wichtiger Enzyme im Glukosemetabolismus (mod. n. Fajans).

Literatur

Amed et Ram 2016, Can J Diabetes pii: S1499-267130035-6 / Kim 2015, Diabetes Metab J 39:468 / Schwitzgebel 2014,  J Diabetes Investig 5:121 / Yorifuji et al. 2012, Pediatr Diabetes 13:26 / Thanabalasingham et Owen 2011, BMJ 343:d6044 / Ellard et al. 2008, Diabetologia 51:546 / Bellanne-Chantelot et al. 2008, Diabetes 57:503