Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Untersuchung des mitochondrialen Genoms bei V.a. LHON, MELAS, MERFF und mitochondrialer Taubheit

Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh

Wissenschaftlicher Hintergrund

Mitochondriale Erkrankungen werden durch Störungen der mitochondrialen Atmungskette und damit der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) und darüber hinaus durch Störungen anderer biochemischer Mechanismen, wie z.B. ß-Oxidation, mitochondrialer Fusion und Teilung u.v.a. hervorgerufen. Sie entstehen sowohl durch pathogene Varianten mitochondrial (mt) kodierter als auch kernkodierter (über 1.000) Gene. Symptome nahezu aller Organe sind beschrieben. Varianten der mtDNA können in homo- oder heteroplasmischer Form vorliegen, wobei das Ausmaß der Heteroplasmie erst ab einem bestimmten Schwellenwert von pathologischer Bedeutung sein kann.

D-Loop 12S rRNA 16S rRNA Untereinheiten der NADH- Dehydrogenase Untereinheiten der Cytochrom-c-Oxidase Untereinheiten der ATP-Synthase Untereinheit der Cytochrom-c-Oxidase Untereinheiten der NADH- Dehydrogenase Untereinheiten der NADH- Dehydrogenase Cytochrom b Protein-codierende Gene (13) tRNA Gene (22) rRNA Gene (2) MT-ND1MT-ND2 MT-CO1MT-CO2 MT-ATP6MT-ATP8 MT-CO3 MT-ND3MT-ND4LMT-ND4 MT-ND5MT-ND6 MT-CYB MT-RNR2 MT-RNR1 LHON MELAS MERRF häufigste Mutationen: m.3460G>A - LHON m.3243A>G - MELAS m.8344A>G - MERRF m.11778G>A - LHON m.14484T>C - LHON Tooltip Darstellung des mitochondrialen Genoms Schematische Darstellung des humanen mitochondrialen Genoms mit allen codierenden Genen und den häufigsten Mutationen bei LHON, MELAS und MERRF

Bei mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen von mitochondrial kodierten Genen verursacht werden, liegt immer eine mütterliche Vererbung zugrunde.

Zu den hier zur Untersuchung angebotenen Erkrankungen, bei denen mtDNA-Varianten eine Rolle spielen, zählen:

  • Leber’sche hereditäre Optikusneuropathie LHON, charakterisiert durch bilateralen, schmerzfreien, subakuten Visusverlust im Laufe des Erwachsenenlebens durch selektive Degeneration der retinalen Ganglion Zellschicht und des Nervus opticus. Bei ca. 90% der Patienten kann eine der drei pathogenen mtDNA-Varianten nachgewiesen werden: m.3460G>A, m.11778G>A oder m.14484T>C.
  • MELAS (Mitochondriale Encephalomyopathie, Laktatazidose und Schlaganfall-ähnliche Episoden), eine Multisystemerkrankung mit Beginn im Kindesalter. Die häufigste pathogene Variante betrifft m.3243A>G des MT-TL1-Gens, es sind jedoch auch Varianten in weiteren mtDNA-Genen beschrieben.
  • MERRF (Myoklonische Epilepsie mit ‚ragged red fibers‘), eine Multisystemerkrankung mit primär myoklonischer, später generalisierter Epilepsie, Ataxie, Schwäche und Demenz. Die häufigste pathogene Variante m.8344A>G betrifft das MT-TK-Gen, auch hier sind weitere mtDNA-Veränderungen bekannt.

Informationen zu mtDNA-Varianten, die mit einem (medikamenten-induzierten) Hörverlust bzw. mit Schwerhörigkeit assoziiert sind, finden Sie auf unserer Seite zur mitochondrialen Taubheit.

Vorteil der NGS-Methode ist die simultane Erfassung des Heteroplasmiegrades.

Literatur

Di Stadio et al. 2018, Orph J of Rare Dis 13:35 / Theodorou-Kanakari et al. 2018, Adv Ther 35:1510 / Finsterer et al. 2018, Ped Neurol 80:8 / Jurkute et al. 2017, Curr Opin Ophthalmol 28:403 / Wang & Lee 2015, Chin Med J 128:1820 / Farrar et al. 2013, Trends Genet 29:488