Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Maligne Hyperthermie [T88.3]

OMIM-Nummer: 1456500, 601887, 180901 (RYR1), 114208 (CACNA1S)

Dipl.-Biol. Birgit Busse

Wissenschaftlicher Hintergrund

Bei der Malignen Hyperthermie (MH) handelt es sich um eine genetisch bedingte Ca2+-Regulationsstörung der Skelettmuskulatur. Bei genetisch prädisponierten Personen kann dabei die Gabe volatiler Anästhetika (Flurane) sowie depolarisierender Muskelrelaxantien (z.B. Suxamethason) zu einer potentiell lebensbedrohlichen hypermetabolischen Stoffwechselentgleisung führen. Die Symptome präsentieren sich sehr variabel und reichen von moderaten Verlaufsformen mit geringer Ausprägung bis hin zur fulminanten MH-Krise. Klassische Anzeichen einer fulminanten MH-Krise in der Frühphase sind Tachykardie, Hyperkapnie, Hypoxämie und Masseterspasmen, in der Spätphase kommen Azidose, Hyperkalämie, Rhabdomyolyse und Hyperthermie hinzu. Durch das Antidot Dantrolen konnte die Mortalitätsrate bei MH-Krisen auf <5% gesenkt werden. Die Prävalenz der MH in der deutschen Bevölkerung wird auf 1:10.000 geschätzt. Die Inzidenz für eine fulminante MH-Krise liegt bei ca. 1:60.000. Bei prädisponierten Patienten muss die Gabe von Triggersubstanzen vermieden werden. Ohne Trigger-Substanzen besteht in der Regel eine inapparente Myopathie.

Maligne Hyperthermie Flussdiagramm Flussdiagramm zur Diagnostik der malignen Hyperthermie
Klinischer Verdacht aufMaligne Hyperthermie Ist IVCT positiv? Nein Ja Wurde eine pathogeneVariante nachgewiesen? Nein Ja Prädisposition für MH Molekulargenetische Analysedes RYR1- und CACNA1S-Gens Muskelbiopsie & IVCT(in vitro contracture test) keine Prädispositionfür MH Molekulargenetische Analyseund/oderMuskelbiopsie mit IVCT Prädisposition für MH Das Flussdiagramm basiert auf den Leitlinien der European Malignant Hyperthermia (MH) Group (EMHG).

Pathogene Varianten im Ryanodinrezeptor 1 (RYR1) sowie im Dihydropyridin-Rezeptor (spannungsabhängiger L-Typ-Calciumkanal, CACNA1S) sind mit einer Prädisposition für MH assoziiert. Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant mit unvollständiger Penetranz. Bei ca. 75% der MH-Familien konnten Varianten in einem dieser Gene identifiziert werden. Der Nachweis einer ursächlichen Variante  ermöglicht die Identifizierung weiterer gefährdeter Angehöriger anhand einer Zieldiagnostik. Bislang sind jedoch nur ca. 50 Varianten von der European Malignatn Hyperthermia Group (EMHG) als ursächlich kategorisiert sind. Zudem wurden in den Studien nicht bei allen betroffenen Patienten Varianten im RYR1- oder CACNA1S-Gen identifiziert, so dass ein negativer molekulargenetischer Befund das Vorliegen einer MH nicht ausschließt. Daher sollte bei bestehendem Verdacht und negativem genetischen Befund bzw. auch bei Nachweis von Varianten unklarer Signifikanz der in vitro Muskelkontraktionstest (IVCT) zur Sicherung der Diagnose durchgeführt werden.

Literatur

Gonsalves et al., Clin Pharmacol Ther. 2018 Nov 30. doi: 10.1002/cpt.1319 /

Liste von der EMHG als eindeutig pathogen erachteten Varianten finden Sie hier