Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Léri-Weill Dyschondrosteose (LWD), Langer mesomele Dysplasie (LMD), idiopathischer Kleinwuchs (ISS)

Dipl.-Biol. Christina Sofeso

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Léri-Weill Dyschondrosteose (LWD) ist ein pseudoautosomal-dominant vererbtes, disproportioniertes Kleinwuchssyndrom, welches sich vor allem durch eine mesomele Verkürzung der Gliedmaßen auszeichnet. Typisch ist eine Madelung-Deformität der Handgelenke, die sich im Laufe des Lebens – zumeist in der Pubertät – entwickelt. In den meisten Fällen ist die Ursache der LWD eine Haploinsuffizienz des SHOX-Gens, welches in der pseudo-autosomalen Region (PAR1) auf dem kurzen Arm beider Geschlechtschromosomen lokalisiert ist. Das SHOX (short stature homeobox)-Gen kodiert für einen Transkriptionsfaktor, der eine Rolle in der Chondrozytenfunktion im Bereich der Wachstumsfuge spielt und für eine normale Entwicklung der Gliedmaßen notwendig ist.

Pathogene Veränderungen des SHOX-Gens treten in der kaukasischen Bevölkerung mit einer Inzidenz von etwa 1:1.000 auf. In bis zu 70% der Fälle von LWD werden ursächliche Varianten im SHOX-Gen nachgewiesen. Über 80% sind Deletionen des ganzen oder großer Teilbereiche des Gens und seiner regulatorischen Elemente. Sequenzvarianten im SHOX-Gen sind in den restlichen dieser Fälle ursächlich. Ein vollständiger Verlust der SHOX-Aktivität durch homozygote oder kombiniert heterozygote Veränderungen des SHOX-Gens führt zu einer Langer mesomelen Dysplasie (LMD). Die LMD ist eine deutlich schwerer verlaufende Form als die LWD.

Neben der LWD und der LMD ist eine SHOX-Defizienz auch mit den Skelettveränderungen des Ullrich-Turner-Syndroms und mit bis zu 2-5% der Fälle von idiopathischem Kleinwuchs assoziiert. Dies kann die Abgrenzung einer LWD von anderen Kleinwuchssyndromen deutlich erschweren. Der klinische Phänotyp bei SHOX-Veränderungen variiert zudem stark und kann sich in einigen Fällen sogar innerhalb einer Familie bei Trägern der gleichen Veränderung in sehr schwerem disproportioniertem Kleinwuchs bis hin zu mildem Kleinwuchs mit oder ohne klinisch und radiologisch nachweisbare Anomalien äußern. Die molekulargenetische Diagnostik hilft bei der rechtzeitigen Diagnosestellung einer SHOX-Defizienz und möglichen Behandlung dieser Wachstumsstörung mit Wachstumshormon.

Literatur

Marchini et al. 2016, Endocr Rev 37:417 / Fukami et al. 2016, Mol Syndromol 7:3 / Donze et al. 2015, Eur J Endocrinol 173:611 / Wit et Oostdijk 2015, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 29:353 / Albuisson et al. 2012, Eur J Hum Genet 20 / De Sanctis et al. 2012, Pediatr Endocrinol Rev. 9:727 / Binder 2011, Horm Res Paediatr / Rappold et al. 2007, J Med Genet 44:306 / Marchini et al. 2007, Arch Physiol Biochem 113:116 / Jorge et al. 2007, Clin Endocrinol 66:130 / Gatta et al. 2007, J Hum Genet 52:21 / Kant et al. 2003, Horm Res 60:157 / Zinn et al. 2002, Am J Med Genet 110:158 / Grigelioniene et al. 2000, Hum Genet 107:145 / Blaschke et al. 2000, TEM 11:227