Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Long QT-Syndrom (LQTS), familiär

M.Sc. Alexander Moscu-Gregor, Dr. rer. nat. Christoph Marschall

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Long QT-Syndrom (LQTS) ist eine klinisch und genetisch heterogene Herzerkrankung, die durch eine verlängerte ventrikuläre Repolarisation charakterisiert ist. Im Langzeit-EKG lässt sich eine verlängerte Frequenz-korrigierte QT-Zeit (QTc) von 460 bis >500 ms nachweisen. Auf molekularer Ebene ist das verlängerte QTc-Intervall die Folge eines Rückgangs der K+-Auswärtsströme (hauptsächlich IKs, IKr und IK1) oder der Anstieg der Einwärtsströme (hauptsächlich INa und ICaL). In Abhängigkeit von der QTc kommt es zu Arrhythmien, die zu Bewusstlosigkeit und plötzlichem Herztod führen können. Die 10-Jahres-Mortalität beträgt unbehandelt 50%. Man unterscheidet die häufige autosomal-dominante Romano-Ward- (RW) und die sehr seltene autosomal-rezessive Jervell-Lange-Nielsen-Form (JLN). Die Prävalenz des Long QT-Syndroms in der kaukasischen Bevölkerung ist mindestens 1:2.500.

Als cutoff für die genetische Diagnostik sollte postpubertär eine QTc >470 ms für Männer, >480 ms für Frauen sowie >460 ms für Kinder dienen, da dieses Kollektiv von der Diagnostik profitieren kann. In ca. 90-95 % der molekulargenetisch positiven LQTS-Fälle werden pathogene Varianten in einem der drei Gene KCNQ1, KCNH2 und SCN5A nachgewiesen. KCNQ1 und KCNH2 codieren für die kardialen Kaliumkanäle Kv7.1 und Kv11.1. Während Kv7.1 den IKs-Strom (langsam verzögert gleichrichtender K+-Strom) vermittelt, ist Kv11.1 für den IKr-Strom (schnell verzögert gleichrichtender K+-Strom) verantwortlich. Beide Kanäle tragen zur Repolarisation der Zelle bei und beenden somit das kardiale Aktionspotential. Das SCN5A-Gen codiert für den Nav1.5-Kanal, welcher den Einstrom von Natriumionen (INa) über die Zellmembran vermittelt und somit an der schnellen Depolarisierung des kardialen Aktionspotentials beteiligt ist. Ein pathologisch reduzierter Kaliumstromfluss bzw. ein pathologisch erhöhter Natriumstromfluss kann die Dauer der ventrikulären Repolarisation und damit die QTc verlängern. In etwa 25% der klinisch gesicherten LQTS-Fälle kann keine genetische Ursache nachgewiesen werden. Die molekulare Klassifikation und Nomenklatur  orientiert sich hierbei an den betroffenen Genen:

  • KCNQ1 (LQTS Typ 1; 45 % der pathogenen Varianten, eigene Daten) Varianten mit dominanter oder rezessiver Ausprägung (RW- und JLN-Form) sind beschrieben. Individuen mit pathogenen Varianten im KCNQ1-Gen zeigen meist frühzeitig einen deutlich ausgeprägten Phänotyp mit einem hohen Risiko für kardiale Ereignisse.

  • KCNH2 (LQTS Typ 2; 39 % der pathogenen Varianten, eigene Daten) Es besteht ein hohes Risiko für kardiale Ereignisse. Es handelt es sich um RW-Formen.

  • SCN5A (LQTS Typ 3; 8 % der pathogenen Varianten, eigene Daten) Kardiale Ereignisse sind seltener, die Letalität ist jedoch fünffach höher. Klinisch tritt LQTS Typ 3 als RW-Form auf.


Die Identifikation von Anlageträgern pathogener Varianten ermöglicht eine rechtzeitige, ggfs. präsymptomatische Therapie. Das Risiko für kardiale Ereignisse wird dadurch beim LQTS Typ 1 um 62-95% und beim LQTS Typ 2 um 74% reduziert. Gemäß internationaler Leitlinien sollten alle LQTS-Patienten ab dem Zeitpunkt der Diagnose den Lebensstil anpassen (z.B. die Vermeidung von QT-verlängernden Arzneimitteln, siehe crediblemeds.org) und mit ß-Blockern behandelt werden. Die Implantation eines ICD wird bei therapierefraktären rezidivierenden Synkopen / ventrikulären Tachykardien, einem vorangegangenen Herzstillstand oder bei LQT2-Patienten mit einer QTc von >500 ms empfohlen.

Flussdiagramm zu Therapieempfehlungen bei Long QT-Syndrom Therapieempfehlung bei Long QT-Syndrom, modifiziert nach Adamos et al. 2018, Mini Rev Med Chem 18:495 / Giudicessi et al. 2013, Curr Probl Cardiol 38:417 / Priori et al. 2015, European Heart Journal 36:2793
< 40 Jahre Therapieempfehlung bei LQTS†Anpassung des Lebensstils (z.B. Hypokaliämie und QT-verlängernde Arzneimitteln vermeiden, siehe crediblemeds.org) Keine koronare Herzerkrankungß-Blocker für Patienten ab einer QTc von > 470 ms und Synkopen (< 10 Jahre zuvor), v. a. bei Frauen -ß-Blocker diskutieren bei Trägern von LQTS-Varianten der Klasse 4 und 5* Koronare Herzerkrankung ß-Blocker für Patienten mit Synkopen vor dem 40. Lj Schwangerschaftß-Blocker für mindestens 9 Monate nach der Geburt Normale QTcß-Blocker für Träger von Varianten der Klasse 4 und 5* in den Transmembrandomänen der Gene KCNQ1 (LQT1) und SCN5A (LQT3) Asymptomatischprophylaktisch ß-Blocker für Träger von LQTS- Varianten der Klasse 4 und 5* oder QTc > 480 ms; ICD diskutieren bei LQTS-Varianten der Klasse 4 und 5 und QTc > 500ms Ohne Nachweis einer genetischen Ursacheß-Blocker ICD/LCSD diskutieren LQT1 (KCNQ1) / LQT5 (KCNE1)ß-Blocker (Metoprolol vermeiden)-ICD/LCSD v. a. bei Männern beiQTc > 500 ms oder kardialen Ereignissen trotz ß-Blocker bzw. in früher Kindheit oder überlebtem Herzstillstand oder Ala341Val-Variante in KCNQ1-Auslöser für kardiale Ereignisse vermeiden (Sport, v. a. Schwimmen) LQT2 (KCNH2)ß-Blocker (Metoprolol vermeiden), Aufrechterhaltung des Serum-K-Spiegels-ICD/LCSD v. a. bei Frauen beiQTc > 500 ms oder kardialen Ereignissen trotz ß-Blocker bzw. in früher Kindheit oder überlebtem Herzstillstand -Auslöser für kardiale Ereignisse vermeiden (akustische Stimuli, emotionaler Stress) LQT3 (SCN5A)ß-Blocker(Propranolol +/- Mexiletin, Anolazin)-ICD/LCSD bei QTc > 500 ms oder kardialen Ereignissen trotz ß-Blocker bzw. in früher Kindheit oder überlebtem Herzstillstand -Flecainid bei Val411Met-Variante diskutieren > 40 Jahre QTcIntervall VerlängerteQTc > 470 ms Symptomatisch † gemäß internationaler Richtlinien der „European Society of Cardiology“. * Klasse 4 und 5 Varianten: wahrscheinlich pathogene/pathogene Varianten +


Darüber hinaus wurden bei seltenen Sonderformen des Long QT-Syndroms, die durch spezielle z.T. komplexe Phänotypen gekennzeichnet sind, pathogene Varianten in weiteren Genen identifiziert, deren Analyse in einzelnen Familien sinnvoll sein kann:

  • KCNJ2 (Andersen-Tawil-Syndrom / LQTS Typ 7)
  • CACNA1C (Timothy-Syndrom / LQTS Typ 8)
  • CAV3 (LQTS Typ 9)
  • SCN4B (LQTS Typ 10)
  • SNTA1 (LQTS Typ 12)

Des Weiteren können Arzneistoffe verschiedenster Klassen eine Verlängerung der QT-Zeit hervorrufen. Ein verzögerter Metabolismus von Medikamenten, der durch Varianten im CYP2D6-, CYP2C9- oder CYP2C19-Gen bedingt sein kann, kann diesen Effekt verstärken. Beim medikamenten-induzierten Long QT-Syndrom kann die ergänzende Diagnostik der Cytochrom P450-Gene sinnvoll sein (siehe Cytochrom P450-bedingte Arzneimittelunverträglichkeiten, Pharmakogenetik).

Literatur

Garcia-Elias et al. 2018, Int J Mol Sci 19:692 / Giudicessi et al. 2018, Trends Cardiovasc Med 28:453 / Itoh et al. 2016, Eur J Hum Genet 24:1160 / Schulze-Bahr et al. 2015, Kardiologe 9:213 / Lieve et al. 2013, Genet Test Mol Biomarkers 17:553 / Ackerman et al. 2011, Europace 13:1077 / Tester et al. 2010, Am J Cardiol 106:1124 / Hedley et al. 2009, Hum Mutat 30:1486 / Kapplinger et al. 2009, Heart Rhythm 6:1297 / Morita et al. 2008, Lancet 372:750 / Splawski et al. 2000, Circulation 102:1178