Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Loeys-Dietz-Syndrom (LDS)

Dr. rer. nat. Karin Mayer

Wissenschaftlicher Hintergrund

Loeys-Dietz-(Aortenaneurysmen)-Syndrom (LDS) stellt eine wichtige klinische Entität als Differenzialdiagnose zu Erkrankungen mit Aortenaneurysmen wie dem klassischen Marfan-Syndrom und dem vaskulären Ehlers-Danlos-Syndrom (vEDS) dar. Charakteristisch für LDS ist eine Gefäßbeteiligung (mit cerebralen, thorakalen und abdominalen Arterienaneurysmen und -dissektionen), Skelettbeteiligung (Pectus excavatum oder Pectus carinatum, Skoliose, überbeweglichen Gelenken, Arachnodaktylie, Talipes equinovarus, Wirbelsäuleninstabilitäten), kraniofaziale Beteiligung (weiter Augenabstand, Strabismus, gespaltene Uvula oder Gaumenspalte, Kraniosynostose) und Hautbeteiligung (samtige and durchscheinende Haut, Hämatomneigung, und dystrophe Narben).

Anhand molekulargenetischer Daten wird Loeys-Dietz-Syndrom unterteilt in:

  • LDS1 (TGFBR1-Varianten)
  • LDS2 (TGFBR2-Varianten)
  • LDS3 (SMAD3-Varianten)
  • LDS4 (TGFB2-Varianten)
  • LDS5 (TGFB3-Varianten)
  • LDS6 (SMAD2-Varianten)

Die Diagnose LDS kann molekulargenetisch mit dem Nachweis einer pathogenen Variante in einem der o.g. Gene gestellt werden, wenn diese in Kombination mit einer Aortenwurzelerweiterung  (z-score >2.0) bzw. einer Typ A-Dissektion vorliegt, oder zusätzlich eine systemische Beteiligung mit charakteristischen kraniofazialen, Gefäß-, Skelett- oder Hautmanifestationen vorliegt.

Der Schweregrad der Erkrankung hängt davon ab, welches der Gene innerhalb der TGFß-Signalübertragung verändert ist (LDS1=LDS2>LDS3>LDS4>LDS5). Patienten mit TGFBR1- oder TGFBR2-Varianten sind klinisch nicht unterscheidbar. Patienten mit SMAD3-Varianten haben ein höheres Risiko für Osteoarthritis, Patienten mit TGFB2-Varianten sind eher groß, haben häufiger eine Mitralklappeninsuffizienz und insgesamt viele Überlappungen zu Marfan-Syndrom, während Patienten mit TGFB3-Varianten zusätzlich klinische Überlappungen zu Shprintzen-Goldberg-Syndrom und Loeys-Dietz-Syndrom mit kardiovaskulärer Beteiligung zeigen. Bei LDS wurden bisher bei 55-60% der Patienten Varianten im TGFBR2-Gen, bei 20-25% Varianten im TGFBR1-Gen, bei jeweils 5-10% Varianten in den Genen SMAD3 und TGFB2, und bei jeweils 1-5% in den Genen TGFB3 und SMAD2 identifiziert.

Die Erfassungsrate von TGFBR1/2-Varianten bei Patienten mit LDS1 und LDS2 liegt bei 95%, bei Marfan-Syndrom mit unvollständiger Symptomatik bei etwa 10% und bei thorakalen Aortenaneurysmen und Dissektionen (TAAD) zwischen 1 und 4%. Bei Patienten mit TAAD liegt der Anteil von SMAD3-Varianten bei 2%, von TGFB2-Varianten zwischen 0,7 und 7% und von TGFB3-Varianten bei 2%.

Literatur

Loeys and Dietz in: GeneReviews™, updated March 1, 2018 / Meester et al. 2017, Ann Cardiothorac Surg Nov;6:582-594 / Cannaerts et al. 2015, Eur J Med Genet 58:695 / Bertoli-Avella et al. 2015, J Am Coll Cardiol 65:1324 / van Laer et al. 2014, Adv Exp Med Biol 802:95 / Loeys et al. 2005, Nat Genet 3:275 / Dietz et al. 2005, Am J Med Genet 139C:4