Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Iriniotecan-Therapie [T88.7]

OMIM-Nummer: 191740 (UGT1A1)

Dipl.-Biol. Birgit Busse

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Enzym UDP-Glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1) ist entscheidend am enzymatischen Abbau von Irinotecan, einem Topoisomerase I-Inhibitor beteiligt. Durch Glucuronidierung wird der aktive Metabolit von SN38 in das inaktive SN38G-Molekül überführt und kann so hepatobiliär bzw. renal ausgeschieden werden. Eine Dinukleotid-Expansion im Promoterbereich des UGT1A1-Gens senkt die Synthese des Enzyms auf ca. 30% des Normwerts (vgl. Gilbert-Syndrom). Dadurch kann der Detoxifikationsprozess für SN38 nur noch eingeschränkt stattfinden. Die Akkumulation von SN38 im Organismus führt zu schweren Nebenwirkungen, wie Myelosuppression und schlecht behandelbarer Diarrhoe, wodurch Tumorpatienten zusätzlich geschwächt werden. Die Bestimmung des UGT1A1-Genotyps vor Therapiebeginn eröffnet die Möglichkeit einer individuellen Dosisanpassung und die Vermeidung von unerwünschten Wirkungen. Die FDA hat den Zusammenhang zwischen Enzymaktivität, Genotyp und Dosierung bereits in die Warnhinweise der Arzneimittelinformation aufgenommen. Weitere Informationen finden sich in der CPIC und DPWG Guideline zu Irinotecan und UGT1A1.

Literatur

Dean L. 2015  [Updated 2018 Apr 4]. In: Pratt V, McLeod H, Rubinstein W, et al., editors. Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012-. / Etienne-Grimaldi et al.  2015 Fundam Clin Pharmacol. 29(3):219-37 / Swen et al. 2011, Clin Pharmacol Ther 89:662 /