Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Haarzellleukämie (HZL)

Dipl.-Ing. (FH) Tanja Hinrichsen, Dr. med. Lisa Peterson

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Haarzellleukämie (HZL) ist eine seltene, indolent verlaufende, reifzellige B-lymphatische-Neoplasie mit niedrigem Malignitätsgrad. Klinisch ist sie gekennzeichnet durch Splenomegalie, progressive Panzytopenie und Allgemeinsymptome. Die Mehrzahl der Betroffenen hat unter Therapie mit einem Nukleosid-Analogon eine normale Lebenserwartung. Die Bezeichnung Haarzellleukämie stammt vom charakteristischen Erscheinungsbild der leukämischen B-Zellen, die durch feine, “haarige“ Zytoplasma-Ausläufer auffallen und das Knochenmark infiltrieren. Nahezu alle Patienten mit klassischer HZL weisen die Genveränderung BRAF Val600Glu auf. Sie führt zu einer konstitutiven, Liganden-unabhängigen Aktivierung des RAS/RAF/MEK/ERK Signalübertragungswegs und somit zu einem Wachstumsvorteil und gilt als primäre genetische Veränderung. Daher spielt der molekulargenetische Nachweis dieser Variante eine entscheidende Rolle im diagnostischen Work-up und mittlerweile auch als Verlaufsparameter. Von der klassischen HZL (90-95%) werden morphologisch ähnliche HZL-Varianten (HZL-v, 5-10%) abgegrenzt.

Abbildung: Die BRAF-V600E Mutation führt zu einer konstitutiven, Liganden-unabhängigen Aktivierung des RAF/MEK/ERK-Signalwegs mit nachgeschalteter Deregulation von Proliferations-, Diffrenzierungs- und Apoptoseaktivität


Diagnostik

Die initiale Diagnostik beruht auf der zytomorphologischen und durchflusszytometrischen Untersuchung von Blut und Knochenmark. Die meisten klassischen HZL-Fälle zeigen einen charakteristischen Immunphänotyp, der eine Unterscheidung der “Haarzellen” von normalen B-Zellen und von Haarzellleukämievarianten (HZL-v) aber auch anderen B-Zell-Neoplasien erlaubt. Durchflusszytometrisch zeigt sich eine ausgeprägte Koexpression von CD20, CD22 und CD11c. CD103, CD123, CD25, CD200 und FMC7 sind ebenfalls positiv. CD5 und CD10 sind meistens negativ, wobei CD10 in 10-20% der Fälle von HZL nachgewiesen werden kann. Immunohistochemisch sind CD20, TBX21, CyklinD1, Annexin 1A (ANXA1) und die BRAF Val600Glu Variante nachweisbar. Da Annexin A1, bezogen auf B-Zellneoplasien, nur bei der klassischen Haarzellleukämie zu finden ist, eignet es sich besonders gut für die differentialdiagnostische Abgrenzung von HZL-v und anderen splenischen B-Zell-Lymphomen, die sowohl für die Prognose als auch für die Therapie von erheblicher klinischer Relevanz ist.

Zytogenetisch weist die HZL keine charakteristischen Chromosomenaberrationen auf, diese Untersuchung ist nicht obligat.

Molekulargenetisch kann bei nahezu allen Patienten die Variante Val600Glu in Exon 15 des BRAF-Gens identifiziert werden, gelegentlich finden sich andere BRAF- Varianten. Die BRAF-Val600Glu-Analyse ergänzt die klinische und Labor-hämatologische Differenzialdiagnostik bei V.a. HZL und ermöglicht ein molekulares Monitoring unter Therapie (MRD-Diagnostik). Weitere molekulargenetische Veränderungen wurden in CDKN1B und KLF2 gefunden, sie haben derzeit keinen Einfluss auf die Prognose oder den Verlauf der Erkrankung.

 

HZL-Varianten


Von der klassischen HZL (90-95%) werden morphologisch ähnliche HZL-Varianten (HZL-v, 5-10%) abgegrenzt, die sich aber zytologisch, immunphänotypisch, molekulargenetisch und klinisch deutlich unterscheiden. Sie werden in der aktuellen WHO-Klassifikation als eigene Entität unter dem Kapitel Splenische B-Zell-Lymphome/ Leukämien, nicht näher klassifizierbar aufgeführt.

Immunphänotypisch unterscheiden sich die HZL-v in wichtigen Antigenmerkmalen von der HZL, so fehlt ihnen zumeist CD25, AnnexinA1, CD200 und CD123. Patienten mit HZL-v weisen einen BRAF-Wildtyp auf und nutzen gehäuft das Immunglobulinschwerketten-Rearrangement IGHV4-34. Etwa ein Drittel dieser Fälle weist keine somatischen Varianten in IGHV auf, dann jedoch häufig Veränderungen im TP53-Gen auf. Auch treten zytogenetisch gehäuft copy number alterations (CNV) auf, unter anderem Verluste von 17p (TP53) und 7q und Zugewinne von 5p. Eine besondere Variante der Haarzell-Leukämie weist zwar den Immunphänotyp der klassischen Haarzell-Leukämie auf, jedoch den BRAF-Wildtyp und das IGHV4-34-Rearrangement.

Die klassische Haarzellleukämie spricht initial sehr gut auf Purinanaloga (Cladribine, Pentostatin) an. Bei Rezidiven und Refraktärität nimmt die Ansprechrate ab und kombinierte Chemoimmuntherapien unter Einbezug von Anti-CD20-Antikörpern kommen zum Einsatz. Auch das Immunkonjugat Moxetumomab-Pasudotox (AntiCD22-AK/ Exotoxin) wurde kürzlich von der FDA für die refraktäre Situation zugelassen. Die Identifizierung der BRAF-Val600Glu-Variante als Treibermutation in der HZL eröffnet zudem die Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie mit BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib), BRAF/MEK-Inhibitoren (Dabrafenib, Trametinib) und weiteren Kombinationen, z.B. mit Anti-CD20-Antikörpern, deren genauer klinischer Stellenwert in aktuellen Studien überprüft wird. Häufig limitiert die Entstehung von Resistenzen die Therapie mit BRAF-Inhibitoren.

Während die HZL eine gut behandelbare Erkrankung darstellt, unterscheiden sich die HZL-v sowohl im Ansprechen auf die Therapie als auch in der Prognose. Patienten mit HZL-v sprechen nicht gut auf eine Monotherapie mit Purinanaloga an, die Ansprechraten werden jedoch durch Kombinationstherapien mit Rituximab deutlich gesteigert. Zur Wirksamkeit von Arzneimitteln mit Inhibition B-Zell-typischer Signalübertragungswege liegen bisher keine Daten vor.

Literatur

Falini et al (2019) Hematol Oncol, 37:30/ Swerdlow et al (2017) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition), Chapter 7 / Wörmann et al (2016) Onkopedia Leitlinien der DGHO, OeGHO, SSMO und SGHSSH / Dietrich et al (2015) Blood 126:8 / Jain et al (2014) Curr Treatm Opt Oncol 15:187 / Arons et al (2011) Blood, 117:4844 / Arons et al (2009) Blood, 114:4687