Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Hörverlust, autosomal-rezessiv, nicht-syndromal [H91.9]

OMIM-Nummer: 220290, 121011 (GJB2)604418 (GJB6)

Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die kongenitale sensorineurale Taubheit wird in der Literatur mit einer Inzidenz von 1-4 von 1000 beziffert. Der Anteil genetisch bedingter, sensorineuraler Taubheit beträgt 50%. 70% der genetisch bedingten Taubheit ist nicht-syndromal und 30% syndromal. 80% der nicht-syndromischen Fälle werden autosomal-rezessiv vererbt. Pathogene Varianten im GJB2-Gen sind in bis zu 50% aller autosomal-rezessiven und in bis zu 35% der sporadischen Fälle von Taubheit ursächlich. Das Genprodukt, Connexin 26, ist ein essentieller Bestandteil der Gap-Junctions und somit an der Ausbildung der Zell-Zell-Verbindung beteiligt. Die häufigste pathogene Variante im GJB2-Gen, die Deletion eines Guanins (35delG), führt zum funktionellen Verlust eines Allels. Sie ist in ca. 60-80% der mutanten Allele nachweisbar und kommt in der Gesamtbevölkerung mit einer Allelfrequenz von ca. 1% vor. 

Inzwischen sind viele pathogene Varianten des GJB2-Gens bekannt und genügend klinische und genetische Daten verfügbar, die es ermöglichen, eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation herzustellen. Eine Deletion im GJB6-Gen (Gap-Junction Protein Connexin 30), del(GJB6-D13S1830) kann ebenfalls ursächlich für autosomal-rezessiv vererbte, nicht-syndromale Taubheit sein, insbesondere in Kombination mit heterozygoten GJB2-Veränderungen. Abgesehen davon sind Veränderungen in mehr als 150 weiteren Genen bekannt, die zur autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant vererbten, nicht-syndromalen Taubheit führen können.

mod. nach Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., editors.Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2013.


Pathogene mitochondriale Varianten können bei <1% der Patienten mit prälingualer, sensorineuraler Schwerhörigkeit und 2-27% der postlingualen Formen nachgewiesen werden. Irreversibler Hörverlust ist eine schwerwiegende Komplikation bei der Behandlung mit Aminoglykosid-Antibiotika wie Streptomycin, Gentamycin und Kanamycin. Die Basenpaarsubstitutionen an den Positionen 1555, 7444, 7445, 7510 und 7511 des mitochondrialen Genoms sind mit einem nicht-syndromischen sensorineuralen Hörverlust sowie einem erhöhten Risiko für Aminoglykosid-induzierte Taubheit assoziiert.  (s. Kap. Taubheit, mitochondrial, medikamenten-induzierte). Die Vererbung mitochondrialer Gene erfolgt im Gegensatz zur klassischen Mendelschen Vererbung maternal. Zudem sind weitere Varianten des mitochondrialen Genoms beschrieben, die zu syndromalen oder auch nicht-syndromalen Formen der Schwerhörigkeit führen.

Literatur

Del Castillo et Del Castillo 2017, Front Mol Neurosci https://doi.org/10.3389/fnmol.2017.00428 / Chan et Chang 2014, Laryngos 124:E34 / Mani et al. 2009, Europ J of Hum Genet 17:502 / Petersen et al. 2006, Clin Genet 69:371 / Snoeckx et al. 2005, Am J Hum Genet 77:945 / Cryns et al. 2004, J Med Genet 41:147 / Pallares-Ruiz et al. 2002, Eur J Hum Genet 10:72 / Rabionet et al. 2000, Hum Genet 106:40 / Murgia et al. 1999, J Med Genet 36:829  / Lench et al. 1998, Lancet 351:415