Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Lynch-Syndrom (Hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom, HNPCC)

Dr. rer. nat. Anne Holtorf, M.Sc. Sarah Fischer, Dr. med. Dagmar Wahl, Dr. med. Imma Rost

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das kolorektale Karzinom (CRC) gehört zu den häufigsten Tumorerkrankungen der westlichen Industrienationen. Bei etwa 10% der Fälle ist eine familiäre Häufung zu beobachten. Etwa 2-3% aller CRC-Erkrankungen sind auf das Lynch-Syndrom bzw. hereditäre nicht-polypöse Kolonkarzinom (HNPCC) Syndrom zurückzuführen. Patienten des Lynch-Syndroms weisen häufig ein auffällig junges Erkrankungsalter auf und besitzen ein hohes Risiko, an einem gastrointestinalen, gynäkologischen oder einem anderen Tumor zu erkranken (Kolon-, Magen- und Dünndarmtumoren, Endometrium- und Ovarialtumoren, Prostatakarzinome, Blasen- und Harnleitertumoren). Das Erkrankungsrisiko wird mit 80-90% angegeben, wobei am häufigsten kolorektale Tumore auftreten. Am zweithäufigsten werden Endometriumkarzinome bei HNPCC-Patientinnen nachgewiesen. Eine seltene phänotypische Variante des HNPCC ist das Muir-Torre-Syndrom, bei dem zusätzlich Talgdrüsentumoren und Keratoakanthome der Haut beobachtet werden.

Die Diagnose HNPCC wird klinisch gestellt, wenn die sogenannten Amsterdam-II-Kriterien erfüllt sind (alle Kriterien müssen erfüllt sein):

  • mindestens 3 Familienangehörige mit histologisch gesichertem kolorektalem Karzinom (oder einem Karzinom des Endometriums, Dünndarms, Ureters oder Nierenbecken), einer davon mit den beiden anderen erstgradig verwandt;
  • Erkrankung in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Generationen;
  • mindestens ein Patient mit Diagnosestellung vor dem 50. Lebensjahr; und
  • vorangegangener Ausschluss einer Familiären adenomatösen Polyposis (FAP).

Aufgrund der abnehmenden Größe von Familien sowie zum Teil unvollständiger Penetranz werden die Amsterdam-II-Kriterien jedoch nur noch selten erfüllt. Daher wurden die revidierten Bethesda-Kriterien formuliert, um weitere HNPCC-Patienten zu identifizieren (mindestens ein Kriterium muss erfüllt sein):

  • Patient mit CRC vor dem 50. Lebensjahr;
  • Patient mit synchronen oder metachronen CRC oder anderen HNPCC-assoziierten Tumorerkrankungen [Endometrium, Magen, Ovarien, Pankreas, Urothel, Gallengänge, Dünndarm, Gehirn, Talgdrüsenadenome, Keratokanthome (Muir-Torre-Syndrom)], unabhängig vom Alter;
  • Patient unter 60 Jahren mit CRC mit MSI-Histologie (lymphozytäre Infiltration, muzinöse und/oder Siegelzellring-Differenzierung bzw. medullärem Wachstum);
  • Patient mit CRC (unabhängig vom Alter) und einem erstgradig Verwandten mit CRC oder einem HNPCC-assoziierten Tumor vor dem 50. Lebensjahr; oder
  • Patient mit CRC (unabhängig vom Alter) und mind. zwei erst- oder zweitgradig Verwandten mit einem CRC oder einem HNPCC-assoziierten Tumor (unabhängig vom Alter).

Tumoren von Patienten, die die revidierten Bethesda-Kriterien erfüllen, sollten auf eine Mismatch-Reparatur-Defizienz hin untersucht werden (MSI-Analyse und Immunhistochemie an Tumormaterial).

Ursächlich für das Lynch-Syndrom sind pathogene Varianten in den Mismatch-Repair-Genen (MMR-Gene) MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2.

Seltener können auch Deletionen von Teilen des EPCAM-Gens die Expression von MSH2 beeinflussen und ein Lynch-Syndrom auslösen. Heterozygote Mutationen in einem der Gene führen nicht unmittelbar zur Tumorentstehung. Erst nach Ausfall des zweiten, intakten Allels durch somatische Mutationen kommt es zum Funktionsverlust des Gens und zur möglichen Entartung der betroffenen Zelle (Zwei-Treffer-Hypothese nach Knudson). In 40% der Lynch-Syndrom-Patienten sind Mutationen in MLH1 nachweisbar, 34% der Betroffenen sind Träger einer MSH2-Mutation. Mutationen in MSH6 oder PMS2 sind deutlich seltener (18% MSH6, ca. 8% PMS2). Das Risiko für die Entwicklung einer Tumorerkrankung ist abhängig vom betroffenen Gen: MSH2-Mutationsträger besitzen ein Risiko von 57-80% bis zum Alter von 70 Jahren an einem Lynch-Syndrom-assoziierten Tumor zu erkranken. MLH1-Mutationsträger haben ein 59-65%iges Risiko für eine Tumorerkrankung. Das Risiko für MSH6-Anlageträger beträgt etwa 25% (Männer) bzw. 40% (Frauen). PMS2-Mutationen bringen ein Risiko von etwa 25-32% mit sich.

Nein Nein Nein Nein Ja Ja Ja BRAF-V600E-Mutationsanalyseggf. MLH1-Promotoranalyse, imTumorgewebe V. a. HNPCC MolekularpathologischeUntersuchung am Tumorgewebe:IHC, MSI-Analyse Amsterdam-II-Kriterienerfüllt? Intensiviertes Vorsorgeprogrammentsprechend S3-Leitlinie,ggf. prädiktive Testung vonBlutsverwandten revidierte Bethesda-Kriterien erfüllt? MSI-H,Ausfall MSH2/MSH6od. PMS2 MSI-H,Ausfall MLH1/PMS2 Nachweis BRAF-V600E-Mutation oder MLH1-Promotormethylierung? MolekulargenetischeUntersuchung am Blut:MLH1, MSH2, MSH6,PMS2 MolekulargenetischeUntersuchung am Blut:MSH2/MSH6 oderMLH1/PMS2 MolekulargenetischeUntersuchung am Blut:MLH1/PMS2 Nachweiseiner ursächlichenVariante? Vorsorgeuntersuchungenentsprechend S3-Leitlinie,basierend auf FA Ja Legende: Start / StoppErgebnis / Resultat Tätigkeit / Untersuchung Prüfung / Entscheidung Ja Nein Tumormaterial für molekularpathologische Untersuchung verfügbar? Ja HNPCC Flussdiagramm Interaktives Flussdiagramm zur HNPCC-Diagnostik (mod. nach Steinke et al. Dtsch Arztebl Int 110(3):32 (2013))

Stufendiagnostik

Die HNPCC-Diagnostik erfolgt stufenweise (vgl. interaktives Flussdiagramm zur HNPCC-Diagnostik): zunächst sollte eine erkrankte Person (Indexpatient) untersucht werden. Dabei erfolgt anfangs die Untersuchung des Tumorgewebes mittels Immunhistochemie (IHC) bzw. auf Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Zeigt sich immunhistochemisch ein Ausfall eines oder mehrerer MMR-Proteine bzw. eine hohe Mikrosatelliteninstabilität, sollte eine weitere Abklärung zur Bestätigung bzw. zum Ausschluss eines Lynch-Syndroms erfolgen. Bei nachgewiesenem Ausfall von MSH2/MSH6 kann auf Wunsch des Patienten die Analyse dieser Gene in der Keimbahn erfolgen. Bei Expressionsverlust von MLH1/PMS2 kann durch die BRAF-V600E Analyse und ggf. MLH1-Promotoranalyse am Tumor weiter zwischen einem sporadischen Tumor oder einem Tumor im Rahmen eines Lynch-Syndroms differenziert werden. Bei unauffälligem BRAF- und MLH1-Promotor-Befund kann die Keimbahndiagnostik von MLH1/PMS2 angeschlossen werden.

Die direkte molekulargenetische Untersuchung aller vier MMR-Gene kann nur durchgeführt werden, wenn eine vorausgehende molekularpathologische Untersuchung am Tumormaterial nicht möglich ist und ein starker V.a. Lynch-Syndrom besteht (bei Erfüllung aller Amsterdam-II-Kriterien).

Wird beim Indexpatienten eine krankheitsverursachende Keimbahnmutation in einem der vier MMR-Gene gefunden, können weitere, bisher gesunde Familienmitglieder gezielt auf diese Mutation untersucht werden (siehe Hinweis zur prädiktiven Untersuchung). Entsprechend der S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom sollten Anlageträger regelmäßige und intensivierte Vorsorgeuntersuchungen im Hinblick auf kolorektale Karzinome und Karzinome im oberen Verdauungstrakt wahrnehmen. Weibliche Anlageträgerinnen sollten außerdem zusätzlich regelmäßig auf Endometrium- und Ovarialkarzinome untersucht werden. Außerdem kann eine Hysterektomie und ggf. eine Adnexexstirpation diskutiert werden.

Literatur

Leitlinienprogramm Onkologie: S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom, Langversion 2.1, 2019 / Kohlmannet al. 2018, Lynch Syndrome, GeneReviews®, www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1211/ / Leitlinienprogramm Onkologie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientinnen mit Endometriumkarzinom, Langversion 1.0, 2018 / Da Silva et al. 2016, Anticancer Res 36:4399 / Peltomäki 2016, Fam Cancer 15:385 / Shai et al. 2014, Fam Cancer 13:499 / Steinke et al. 2013, Dtsch Arztebl Int 110:32 / Holinski-Feder und Grabowski 2006, medgen 18:246