Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

HIV-Therapie - HAART-Schema (Therapie-Wirksamkeit) [T88.7]

OMIM-Nummer: 609423, 601373 (CCR5), 601267 (CCR2), 171050 (ABCB1), 124030 (CYP2D6), 124010 (CYP3A4)

Dipl.-Biol. Birgit Busse, Dipl.-Biol. Christine Nitsch

Wissenschaftlicher Hintergrund

Bei der "hoch aktiven antiretroviralen Therapie" (HAART) werden parallel mehrere Medikamente kombiniert verabreicht, um den Therapieerfolg zu optimieren. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer HIV-Therapie ist auch von der genetischen Disposition des Patienten abhängig. Polymorphismen in den Genen, die mit den Wirkstoffen interagieren, spielen dabei eine wichtige Rolle.

CYP2D6 ist am Metabolismus des Wirkstoffs Ritonavir beteiligt, der in Kombinationspräparaten (z.B. Lopinavir/Ritonavir) zur Inhibition des CYP3A4-Enzyms eingesetzt wird. Dadurch wird ein zu rascher Abbau des Präparats verhindert. Bei Vorhandensein einer CYP2D6-Genamplifikation (CYP2D6*XN-Allel) ist die Expression des Enzyms erhöht und der Metabolismus von CYP2D6-Substraten wie Ritonavir erhöht. Dadurch kann die Wirksamkeit der Kombinationstherapie Lopinavir/Ritonavir (z.B. Kaletra) verringert sein. Innerhalb der kaukasischen Bevölkerung beträgt der Anteil der "ultraschnellen Metabolisierer" ca. 7%.

Das ABCB1-Gen (MDR1) kodiert für das P-Glycoprotein (PGP), welches integraler Bestandteil der Zellmembran ist. PGP vermittelt als Effluxtransporter den energieabhängigen Transport von Substraten aus der Zelle. Protease-Inhibitoren (z.B. Lopinavir, Ritonavar, Saquinavir, Atanazavir) oder NNRTI (z.B. Efavirenz, Nevirapin) sind PGP-Substrate. Einige Studien zeigen eine Korrelation der Sequenzvariante c.3435C>T im ABCB1-Gen mit den Plasmaspiegeln verschiedener Wirkstoffe. Die Daten werden in der Literatur kontrovers diskutiert, so dass die klinische Relevanz von Polymorphismen im ABCB1-Gen derzeit nur unzureichend geklärt ist. Induktion und Inhibition des ABCB1-Gens durch Arzneimittel, Phytopharmaka und Lebensmittel können eine wichtige Rolle für die PGP-Expression spielen, wodurch die Transportkapazität für Substrate beeinflusst werden kann. HIV-Medikamente sind Induktoren und Inhibitoren des P-Glycoproteins.

Auch die Polymorphismen in den Genen der Ko-Rezeptoren CCR5, CCR2, CX3CR1 und CXCR4 sowie deren Liganden (z.B. SDF-1) spielen für den Therapieverlauf eine Rolle. Die Häufigkeit des CCR5-?-32 Bp-Allels ist bei HIV-1-Infizierten deutlich geringer als bei Kontrollpersonen. Ist das Deletions-Allel allerdings in HIV-1-Infizierten nachweisbar, ist dies mit einem besseren Ansprechen auf HAART assoziiert (eigene Daten, Brien and Dean, 1998).

Maraviroc ist ein Entry-Inhibitor für CCR5-trope HIV-Stämme, der das Eindringen des Virus durch Blockade des Rezeptors verhindert. Für das Ansprechen auf eine Therapie muss ein funktioneller CCR5-Rezeptor vorhanden sein. Die 32bp-Deletion im CCR5-Gen ist ein Marker für das Therapie-Ansprechen.

Literatur

Tozzi V 2010, Antiviral Res. 85:190 / Hofman et al. 2008, J Pharmacol Exp Ther, 325:284 / Phillips et Mallal 2007, Curr Opin Allergy Clin Immunol 7:324 / Streeck et al. 2007, J Virol 81:7725 / Kaslow et al. 2005, Infect Dis 191:S68 / Gao et al. 2005, Nature Med 11:1290 / Bogner et al. 2004, HIV Med 4:264