Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Hämochromatose, hereditäre

Dr. rer. biol. hum Katrin Goldmann, Dr. rer. nat. Christoph Marschall

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Hämochromatose beruht auf einer erworbenen oder angeborenen Störung des Eisenstoffwechsels. Durch eine erhöhte Eisenresorption im Dünndarm kommt es zu einer Eisenakkumulation in verschiedenen Organen, insbesondere in der Leber. Bei frühzeitiger Diagnose ist die Erkrankung gut therapierbar, unbehandelt führt sie häufig zu Leberzirrhose, Lebertumoren, Diabetes mellitus oder Herzrhythmusstörungen. Bei der erblichen Form (hereditäre Hämochromatose, HH) handelt es sich um eine Erkrankung, die in ca. 80% der Fälle durch Homozygotie für die C282Y-Variante (rs1800562) im autosomal-rezessiv vererbten HFE-Gen verursacht wird. Die Häufigkeit dieses Genotyps liegt im mitteleuropäischen Raum zwischen 1:200 und 1:400. Die Penetranz ist unvollständig, so dass nur 15-25% der homozygoten Merkmalsträger an einer klinisch manifesten Hämochromatose erkranken. Der Nachweis dieses Genotyps bei symptomatischen Patienten kann als Bestätigung für eine HH gesehen werden. Heterozygote Merkmalsträger (5-10% der Bevölkerung) haben kein erhöhtes Erkrankungsrisiko. Die ebenfalls bekannte H63D-Variante ist nicht mit hereditärer Hämochromatose assoziiert, aber in homozygoter Form ein Risikofaktor für eine leichte Eisenakkumulation, insbesondere in Kombination mit anderen Risikofaktoren wie z.B. Alkohol oder bestimmten Stoffwechselerkrankungen.

Bei Patienten mit klinischem Verdacht auf eine hereditäre Hämochromatose aufgrund einer Transferrinsättigung von >45% und einem Serumferritinwert von >200 µg/l wird eine genetische Untersuchung des HFE-Gens (Basisdiagnostik Genotypisierung) empfohlen.

Diagnostische Vorgehensweise bei klinischem V.a. hereditäre Hämochromatose.
Hämochromatose

Bei Patienten mit unauffälliger Basisdiagnostik und mittels Leberbiopsie, Magnetresonanz-Bildgebung oder quantitativer Phlebotomie nachgewiesener schwerwiegender Eisenüberladung, bei denen sonstige Lebererkrankungen oder hämatologische Erkrankungen ausgeschlossen wurden, ist eine erweiterte molekulargenetische Diagnostik indiziert. Dabei besteht die Möglichkeit des Nachweises seltener Varianten in den Genen HFE, HFE2, HAMP, TRF2, SLC40A1 und BMP6.

Die juvenile Hämochromatose tritt typischerweise im ersten bis dritten Lebensjahrzehnt auf und ist gekennzeichnet durch das Auftreten einer schweren Eisenüberladung (Serumferritinkonzentration von 1.000 bis 7.000 µg/l) und einer sehr hohen Transferrin-Sättigung, die oft 100% erreicht. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen. Prominente klinische Merkmale umfassen u.a. hypogonadotropen Hypogonadismus, Kardiomyopathie und Leberzirrhose. Die Haupttodesursache ist eine Herzerkrankung. Wenn die juvenile Hämochromatose früh genug erkannt wird und regelmäßig eine Phlebotomie durchgeführt wird, werden Morbidität und Mortalität stark reduziert. Veränderungen in Genen, die eine juvenile Hämochromatose verursachen sind das HJV-Gen, das für Hämojuvelin kodiert und mehr als 90% der Fälle ausmacht und das HAMP-Gen, das für Hepcidin kodiert und weniger als 10% der Fälle ausmacht. Beide Gene werden autosomal-rezessiv vererbt.

Literatur

Rihl M. 2017, Akt Rheumatol 42:529 / Wang et al. 2017, Int J Hematol 105:521 / Porto et al. 2016, Eur J Hum Genet 24:479 / Clark et al. 2010, Clin Biochem Rev 31:3 / Barton J.C. et Edwards C.Q. 2018, GeneReviews® [Internet], https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1440/ / De Gobbi M. et Roetto A. 2018, GeneReviews® [Internet], https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1349/ / Goldberg Y.P. 2011, GeneReviews® [Internet], https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1170/