Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Hypogonadotroper Hypogonadismus, Kallmann-Syndrom

Dr. rer. nat. Annett Wagner, Dr. med. Imma Rost

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Kallmann-Syndrom ist gekennzeichnet durch die beiden Leitsymptome hypogonadotroper Hypogonadismus (HH) und fehlender/verminderter Geruchssinn (Anosmie). Die Häufigkeit wird mit 1:8000 (Männer) und 1:40.000 (Frauen) angegeben. Es werden drei Erbgänge beschrieben: Die X-chromosomal-rezessive Form mit pathogenen Varianten bzw. Deletionen im ANOS1-Gen (KAL1; ca. 8% der Patienten), die autosomal-dominante Form mit Varianten im FGFR1-Gen (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-1-Gen, KAL2; ca. 10% der Patienten) und die autosomal-rezessive Form mit Varianten in den Genen PROKR2 (Prokineticin-Rezeptor-2-Gen, KAL3) und PROK2 (Prokineticin-2-Gen, KAL4) (ca. 9% der Patienten). Für das Kallmann-Syndrom bzw. idiopathischen hypogonadotropen Hypogonadismus (IHH) mit Normosmie als klinisch leichtere Formen des CHARGE-Syndroms sind außerdem Varianten in CHD7 (Chromodomain Helikase DNA-Bindungsprotein-7-Gen, KAL5; 6-8% der Patienten) beschrieben. Eine weitere autosomal-dominante Form wird durch Varianten im FGF8 (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-8-Gen, KAL6; ca. 2 % der Patienten) verursacht. Die Basisdiagnostik umfasst außerdem die Gene FSHB, GNRH1, GNRHR, KISS1, KISS1R, LHB, SEMA3A, SOX10, TAC3 und TACR3, in welchen ebenfalls ursächliche Varianten für einen HH nachgewiesen wurden. Desweitern wurde von einer digenen Ursache für HH mehrfach berichtet, wobei die Kombination von je einer Variante in zwei verschiedenen Genen (z. B. in FGFR1 und FGF8 oder in FGFR1 und GNRHR) zur Ausbildung der Erkrankung führt. Mit der Untersuchung der 16 Gene wird eine Sensitivität von ca. 50% erreicht.

Literatur

Stamou et Georgopoulos 2018, Metabol 86:124 / Marcos et al. 2014, J Clin Endocrinol Metab 99:E2138 / Miraoui et al. 2013, Am J Hum Genet 92:725 / Dode et Hardelin 2009, Eur J Hum Genet17:139 / Pitteloud et al 2007, J Clin Invest 117:457