Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Ehlers-Danlos-Syndrom vaskulärer Typ (vEDS)

Dr. rer. nat. Karin Mayer

Wissenschaftlicher Hintergrund

Charakteristisch für den EDS vaskulärer Typ (vEDS) ist ein hohes Risiko für Rupturen von Arterien, Uterus und innerer Organe mit fatalen Blutungen. In den Wänden von Arterien und inneren Organen stellt Typ III-Kollagen mit bis zu 45% einen wichtigen Bestandteil dar, so dass diese Gewebe bei vEDS Typ besonders betroffen sind. Klinische Hauptkriterien gemäß der Klassifikation von 2017 sind eine Arterienruptur in jungem Alter, eine spontane Perforation des Colon sigmoideum, eine Uterusruptur im dritten Trimenon, AV-Fisteln zwischen A. carotis und Sinus cavernosus und eine positive Familienanamnese mit einer nachgewiesenen COL3A1-Mutation. Der Erbgang ist autosomal-dominant, die Prävalenz wird auf 1:50.000 geschätzt.

Bei Patienten mit dem vaskulären Ehlers-Danlos-Syndrom (vEDS) sind bisher ausschließlich pathogene Varianten im COL3A1-Gen veröffentlicht, die biochemisch zu einer veränderten Synthese, Struktur, oder Sekretion von Typ III Prokollagen führen. Die Zusammensetzung der identifizierten Arten von Nukleotidveränderungen im COL3A1-Gen umfasst mit etwa 65% Glycin-Substitutionen innerhalb der Tripel-Helix-Domäne der pro-α1 (III)-Kette, mit 30% Varianten, die zum vorzeitigen translationalen Stop führen und die zu strukturell veränderten oder instabilen Polypeptiden führen, und mit weniger als 5% genomische Deletionen und komplexe Rearrangements, die ganze bzw. mehrere Exons betreffen. Dabei hat die Art der Variante einen Einfluss auf den klinischen Verlauf. So treten bei Patienten mit Null-Allelen vaskuläre Komplikationen später auf und die Lebenserwartung ist im Vergleich zu Patienten mit anderen Varianten erhöht, während Patienten mit Glycin-Substitutionen und Exon-Skipping-Varianten die ungünstigste Prognose haben. Die Lokalisation der Variante innerhalb des Gens hat dabei keinen Einfluss.

Indikationen für eine genetische Diagnostik bei V.a. vEDS sind eine positive Familienanamnese, sowie das Vorliegen einer Arterien-Ruptur oder Dissektion vor dem 40. Lebensjahr, einer spontanen Sigmaperforation oder eines Spontanpneumothorax. Die klinische Diagnose vEDS kann durch den Nachweis einer pathogenen Variante im COL3A1-Gen oder einer veränderten Synthese, Struktur, oder Sekretion von Typ III Prokollagen in kultivierten Hautfibroblasten gesichert werden. Obwohl COL3A1 das einzige bei vEDS veränderte Gen ist, bleibt die genetische Aufklärungsrate oft niedrig, weil der klinische Phänotyp bei den Patienten häufig unvollständig ist. Die Erfassungsrate im COL3A1-Gen liegt in der Literatur bei biochemisch nachgewiesenem, strukturell verändertem Typ III-Kollagen bei 95-100%. Bei Patienten mit klinischer Diagnose vEDS ohne Nachweis einer pathogenen COL3A1-Variante kann die Analyse anderer Gene des TGFß-Signaltransduktionsweges in Erwägung gezogen werden.

Literatur

Byers et al. in: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al, editors. GeneReviews® (updated 2019 Feb 21) / Kuivaniemi and Tromp 2019, Gene 707:151 / Malfait et al. 2017, Am J Med Genet C 175:8-26 / Byers et al. 2017, Am J Med Genet C 175:40-47 / Frank et al. 2015, Eur J Hum Genet 23:1657 / Pepin et al. 2014, Genet Med 16:881 / Mayer et al. 2013, Eur J Hum Genet 21, update 2012 / Ong et al. 2012, Virchows Arch 460:637 / Germain 2007, Orphanet J Rare Dis 2:32 / Pepin et al. 2000, N Engl J Med 342:673