Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Ehlers-Danlos-Syndrom classical like Typ (clEDS)

Dr. rer. nat. Karin Mayer

Wissenschaftlicher Hintergrund

In der aktuellen EDS-Klassifikation von 2017 wird der autosomal-rezessiv vererbte EDS-Typ mit Tenascin-X-Defizienz als dem klassischen Typ ähnliches (classical like) Ehlers-Danlos-Syndrom (clEDS) bezeichnet. Die Minimalanforderung für die klinische Diagnosestellung clEDS ist das Vorliegen aller drei Hauptkriterien: überdehnbare, samtige Haut ohne atrophe Narbenbildung, generalisierte Hypermobilität der Gelenke ohne Dislokationen und erhöhte Verletzlichkeit der Haut mit spontanen Ecchymosen. Somit bestehen bzgl. der Gelenk- und Hautbeteiligung klinische Überlappungen zum klassischen EDS (cEDS), allerdings ohne Zigarettenpapier-artige Narbenbildung, und zum hypermobilen EDS (hEDS), der wiederum keine erhöhte Verletzlichkeit der Haut aufweist.

Ehlers-Danlos-Syndrom, classic like Typ 1 (EDSCLL)

EDS mit Tenascin-X-Defizienz wurde anhand eines Patienten mit Adrenogenitalem Syndrom und einer 21-Hydroxylase-Defizienz genetisch aufgeklärt, der zusätzlich klinische Symptome eines klassischen EDS aufwies. Die Ursache war eine 30-kb-Deletion auf Chromosom 6p21.3, die sowohl das CYP21A2-Gen als auch das teilweise überlappende TNXB-Gen beinhaltete und somit ein Contiguous Gene Syndrome darstellte. Molekulare Ursache einer Tenascin-X-Defizienz sind homozygote oder kombiniert heterozygote Varianten im TNXB-Gen. Bisher sind in der Human Gene Mutation Database und der Ehlers-Danlos Syndrome Variant Database (LOVD) im TNXB-Gen erst sechs pathogene Missense-Varianten, sechs Nonsense-Varianten, fünf kleine Frameshift-Varianten, zwei Spleißvarianten sowie zwei große genomische Rearrangements enthalten. Homozygotie und kombinierte Heterozygotie von Varianten, die zum vorzeitigen translationalen Stop führen, resultieren in einem kompletten Fehlen des Genprodukts Tenascin-X auf RNA- und Proteinebene. Bei den Patienten ist kein Tenascin-X im Serum mehr nachweisbar. Tenascin-X ist ein Glykoprotein, das in der extrazellulären Matrix von Haut, Sehnen, Muskeln und Blutgefäßen synthetisiert wird. Einige Patienten mit Tenascin-X-Defizienz weisen myopathische Symptome auf, die charakteristisch für eine Bethlem Myopathie oder eine Ullrich-Muskeldystrophie sind. Das Fehlen von Tenascin-X im Serum bewirkt eine verminderte Expression von Typ VI-Kollagen.

Der fehlende Nachweis von Tenascin-X im Serum unterstützt die klinische Diagnose EDS mit Tenascin-X-Defizienz.

Ehlers-Danlos-Syndrom, classic like Typ 2 (EDSCLL2)

2018 wurde eine weitere, autosomal-rezessiv-vererbte Form des classic like Subtyps (EDSCLL2) beschrieben. Charakteristisch ist eine massive Haut- und muskuloskelettale Beteiligung mit phänotypischer Variabilität und klinischer Überlappung zu anderen EDS-Subtypen. Die Hautmanifestationen beinhalten hyperelastische, schlaffe, verletzliche Haut, die zum Teil auch durchscheinend sein kann, mit verzögerter Wundheilung und atropher Narbenbildung. Neben einer generalisierten Gelenkhypermobilität, Gelenkdislokationen und Subluxationen ist eine frühmanifestierende Osteoporose oder Osteopenie charakteristisch. Zusätzlich sind kardiovaskuläre Komplikationen beschrieben. Die Ultrastruktur einer Hautbiopsie bei den bisher untersuchten Patienten wies unregelmäßige Querschnitte der Kollagenfibrillen und ausgefranste Kollagenfasern auf.

Molekulare Ursache sind homozygote oder kombiniert heterozygote loss of function Varianten im AEPB1-Gen. AEBP1 codiert für das aortale Carboxypeptidase-ähnliche Protein ACLP, welches innerhalb der extrazellulären Matrix (ECM) mit Kollagen assoziiert ist und an der Proliferation von Fibroblasten und mesenchymalen Stammzellen zu Kollagen-produzierenden Zellen beteiligt ist. Eine Hypothese zur Pathophysiologie einer ACLP-Defizienz ist eine abnorme Zusammenlagerung der Kollagenfibrillen und eine gestörte Wundheilung durch eine reduzierte TGFβ-Rezeptor-Signalübertragung.

Literatur

Syx et al. 2019, Hum Mol Genet 28:1853 / Ritelli et al. 2019, Genes (Basel) 10, pii:E135 / Blackburn et al. 2018, Am J Hum Genet 102:696 / Malfait et al. 2017, Am J Med Genet C 175:8 / Brady et al. 2017, Am J Med Genet C 175:70 / Demirdas et al. 2017, Clin Genet 91:411 / Chen et al. 2016, Hum Mutat 37(9):893 / Morissette et al. 2015, J Clin Endocrinol Metab 100:E1143 / Pénisson-Besnier et al. 2013, Neuromuscul Disord 23:664 / Merke et al. 2013, J Clin Endocrinol Metab 98:E379 / Schalkwijk et al. 2001, N Engl J Med 345:1167