Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Ehlers-Danlos-Syndrom klassischer Typ (cEDS)

Dr. rer. nat. Karin Mayer

Wissenschaftlicher Hintergrund

EDS klassischer Typ (cEDS) wird autosomal-dominant vererbt. Mit einer Prävalenz von 1:20.000 ist er der zweithäufigste EDS-Subtyp. In den Erstbeschreibungen wurde zwischen EDS gravis und EDS mitis differenziert, die sich nur durch den Schweregrad unterscheiden. Gemäß der Klassifikation von 2017 sind eine signifikante Überdehnbarkeit der Haut mit einer atrophen Narbenbildung (Zigarettenpapiernarben) und eine generalisierte Überbeweglichkeit der Gelenke die klinischen Hauptkriterien. Nebenkriterien sind Hämatomneigung, weiche, samtige Haut, Gewebeverletzlichkeit, molluscoide Pseudotumore, subkutane Spheroide, Hernien, Epikantusfalten sowie Komplikationen des Bewegungsapparats durch die Überbeweglichkeit und Komplikationen bei Operationen aufgrund der Gewebebrüchigkeit. 

Die molekulare Ursache bei Patienten mit Ehlers-Danlos-Syndrom klassischer Typ (cEDS) sind Varianten in den Genen COL5A1 und COL5A2, welche für die α1- und α2-Kette des Typ V-Kollagens codieren. Bei etwa 75% der Patienten liegen Varianten im COL5A1-Gen vor, bei etwa 14% der Patienten wurden Varianten im COL5A2-Gen beschrieben. Gemäß der Klassifikation von 2017 ist die Minimalanforderung für eine genetische Diagnostik bei V.a. cEDS als klinisches Hauptkriterium eine signifikante Überdehnbarkeit der Haut mit einer atrophen Narbenbildung, die entweder in Kombination mit einer generalisierten Überbeweglichkeit der Gelenke als weiteres klinisches Hauptkriterien oder mit mindestens drei klinischen Nebenkriterien vorliegt. Bei Patienten, bei denen alle Hauptkriterien erfüllt waren, konnten in 90% pathogene Varianten in den Genen COL5A1 und COL5A2 nachgewiesen werden. Der Großteil aller COL5A1- und COL5A2-Varianten führen zum vorzeitigen translationalen Stop und in der Folge zu einem Null-Allel. Etwa 30% aller COL5A1-Varianten und 40% aller COL5A2-Varianten sind struktureller Art, wobei Glycin in der Tripel-Helix betroffen ist. Genomische Deletionen wurden im COL5A2-Gen bisher nicht identifiziert, im COL5A1-Gen sind in der Literatur erst vier genomische Deletionen und eine genomische Duplikation beschrieben. 

Die klinische Diagnose cEDS kann durch den Nachweis einer pathogenen COL5A1- oder COL5A2-Variante gesichert werden. Bei fehlendem molekulargenetischen Nachweis kann eine charakteristische Ultrastruktur mit blumenkohlartigen Veränderungen in der elektronenmikroskopischen Untersuchung der Kollagenfibrillen einer Hautbiopsie die klinische Diagnose cEDS unterstützen.

Bei etwa 1% der Patienten mit cEDS wurden auch Varianten im COL1A1-Gen identifiziert. Sie betreffen entweder Arginin-Substitutionen und sind dann häufig mit Gefäßbeteiligung assoziiert, während EDS-Patienten mit Glycin-Substitutionen, anderen Aminosäureaustauschen oder translationalen Stopmutationen im COL1A1-Gen zusätzlich Symptome einer Osteogenesis imperfecta aufweisen.

Literatur

Malfait et al. in: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al, eds. GeneReviews® (Updated 2018 Jul 26) / Malfait et al. 2017, Am J Med Genet C 175:8 / Bowen et al. 2017, Am J Med Genet C 175:27 / Mayer et al. 2013, Eur J Hum Genet 21, update 2012 / Ritelli et al. 2013, Orphanet J Rare Dis 8:58 / Symoens et al. 2012, Hum Mutat 33:1485 / Mitchell et al. 2009, Hum Mutat 30:995 / Malfait et al. 2007, Genet Med 12:597 / Hausser et al. 1994, Hum Genet 93:394