Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Ehlers-Danlos-Syndrom, autosomal-dominante Subtypen

Dr. rer. nat. Karin Mayer

Übersicht

Zu den autosomal-dominanten Formen des Ehlers-Danlos-Syndroms zählen die folgenden Typen:

EDS, klassischer Typ (cEDS)

Wissenschaftlicher Hintergrund

EDS klassischer Typ (cEDS) wird autosomal-dominant vererbt. Mit einer Prävalenz von 1:20.000 ist er der zweithäufigste EDS-Typ. In den Erstbeschreibungen wurde zwischen EDS gravis und EDS mitis differenziert, die sich nur durch den Schweregrad unterscheiden. Gemäß der Klassifikation von 2017 sind eine signifikante Überdehnbarkeit der Haut mit einer atrophen Narbenbildung (Zigarettenpapiernarben) und eine generalisierte Überbeweglichkeit der Gelenke die klinischen Hauptkriterien. Nebenkriterien sind Hämatomneigung, weiche, samtige Haut, Gewebeverletzlichkeit, molluscoide Pseudotumore, subkutane Spheroide, Hernien, Epikantusfalten sowie Komplikationen des Bewegungsapparats durch die Überbeweglichkeit und Komplikationen bei Operationen aufgrund der Gewebebrüchigkeit. 

Die molekulare Ursache bei Patienten mit Ehlers-Danlos-Syndrom klassischer Typ (cEDS) sind Mutationen in den Genen COL5A1 und COL5A2. Bei etwa 85% der Patienten ist die molekulare Ursache eine Mutation im COL5A1-Gen, bei etwa 15% der Patienten wurden Mutationen im COL5A2-Gen beschrieben. Bei Patienten, bei denen alle diese Kriterien erfüllt sind, konnten in mehr als 90% Mutationen in den Genen COL5A1 und COL5A2 nachgewiesen werden. Der Großteil aller COL5A1- und COL5A2-Mutationen sind translationale Stopmutationen, die zu einem Null-Allel führen, etwa 30% aller COL5A1-Mutationen und 40% aller COL5A2-Mutationen sind strukturelle Mutationen, bei denen Glycin in der Tripel-Helix betroffen ist. Genomische Deletionen wurden im COL5A2-Gen bisher nicht identifiziert, im COL5A1-Gen sind in der Literatur erst vier genomische Deletionen und eine genomische Duplikation beschrieben. 

Die klinische Diagnose cEDS kann durch den Nachweis einer pathogenen COL5A1- oder COL5A2-Mutation gesichert werden. Bei fehlendem molekulargenetischen Nachweis kann eine charakteristische Ultrastruktur mit blumenkohlartigen Veränderungen in der elektronenmikroskopischen Untersuchung der Kollagenfibrillen einer Hautbiopsie die klinische Diagnose cEDS unterstützen.

Bei einigen Patienten mit cEDS wurden auch Mutationen im COL1A1-Gen identifiziert. Sie betreffen entweder Arginin-Substitutionen und sind dann häufig mit Gefäßbeteiligung assoziiert, während EDS-Patienten mit Glycin-Substitutionen, anderen Aminosäureaustausche oder translationalen Stopmutationen im COL1A1-Gen zusätzlich Symptome einer Osteogenesis imperfecta aufweisen.

EDS, vaskulärer Typ (vEDS)

Wissenschaftlicher Hintergrund

Charakteristisch für den EDS vaskulärer Typ (vEDS) ist ein hohes Risiko für Rupturen von Arterien, Uterus und innerer Organe mit fatalen Blutungen. In den Wänden von Arterien und inneren Organen stellt Typ III-Kollagen mit bis zu 45% einen wichtigen Bestandteil dar, so dass diese Gewebe bei vEDS Typ besonders betroffen sind. Klinische Hauptkriterien gemäß der Klassifikation von 2017 sind eine Arterienruptur in jungem Alter, eine spontane Perforation des Colon sigmoideum, eine Uterusruptur im dritten Trimenon, AV-Fisteln zwischen A. carotis und Sinus cavernosus und eine positive Familienanamnese mit einer nachgewiesenen COL3A1-Mutation. Der Erbgang ist autosomal-dominant, die Prävalenz wird auf 1:50.000 geschätzt.

Bei Patienten mit dem vaskulären Ehlers-Danlos-Syndrom (vEDS) sind bisher ausschließlich Mutationen im COL3A1-Gen veröffentlicht, die biochemisch zu einer veränderten Synthese, Struktur, oder Sekretion von Typ III Prokollagen führen. Die Zusammensetzung der bisher identifizierten Mutationstypen im COL3A1-Gen umfasst mit etwa 65% Glycin-Substitutionen innerhalb der Tripel-Helix-Domäne der pro-alpha-1 (III)-Kette, mit 30% translationale Stopmutationen, die zu strukturell veränderten oder instabilen Polypeptiden führen, und mit weniger als 5% genomische Deletionen und komplexe Rearrangements, die ganze bzw. mehrere Exons betreffen. In zwei Studien mit Patienten mit vaskulärem EDS und nachgewiesener COL3A1-Mutation konnte ein Einfluss der Art der Mutation auf den klinischen Verlauf gezeigt werden. So treten bei Patienten mit Null-Allelen vaskuläre Komplikationen später auf und die Lebenserwartung ist im Vergleich zu Patienten mit anderen Mutationen erhöht, während Patienten mit Glycin-Substitutionen und Exon-Skipping-Mutationen die ungünstigste Prognose haben. Dabei hat die Lokalisation der Mutation innerhalb des Gens keinen Einfluss.

Die klinische Diagnose vEDS kann durch den Nachweis einer Mutation im COL3A1-Gen gesichert werden. Obwohl COL3A1 das einzige bei vEDS veränderte Gen ist, bleibt die Mutationserfassungsrate oft niedrig, weil der klinische Phänotyp bei den Patienten häufig unvollständig ist. Die Mutationserfassungsrate im COL3A1-Gen liegt in der Literatur bei biochemisch nachgewiesenem, strukturell verändertem Typ III-Kollagen bei 95-100%. Bei Patienten mit klinischer Diagnose vEDS ohne COL3A1-Mutationsnachweis kann die Analyse anderer Gene des TGFß-Signaltransduktionsweges in Erwägung gezogen werden.

EDS, Arthrochalasis Typ (aEDS)

Wissenschaftlicher Hintergrund

Der sehr seltene EDS Typ VIIA/B (Arthrochalasis) wird autosomal-dominant vererbt. Charakteristisch sind eine extreme, generalisierte Überstreckbarkeit der Gelenke, verbunden mit Gelenksubluxationen sowie eine angeborene, beidseitige Hüftluxation. Ursache sind Mutationen in den Kollagen-Genen COL1A1 und COL1A2, die für die α1- und α2-Ketten des in der Haut und im Knochen vorherrschenden Typ I-Kollagens kodieren.

Fast alle der bisher beschriebenen Mutationen betreffen jeweils Exon 6 des COL1A1-Gens (EDS Typ VIIA) bzw. des COL1A2-Gens (EDS Typ VIIB). Dies sind vor allem Spleißmutationen, aber auch genomische Deletionen, wodurch in jedem Fall die  Erkennungsstelle für die Abspaltung der N-terminalen Propeptide in den α-Ketten des Typ I-Prokollagens eliminiert wird. Unvollständig prozessierte Prokollagen-Ketten können auch biochemisch und elektronenmikroskopisch durch eine charakteristische Ultrastruktur nachgewiesen werden. Bisher wurden nur einzelne Mutationen außerhalb dieser definierten Regionen bei EDS Typ VIIA/B beschrieben, wobei die betroffenen Patienten daneben auch Symptome einer Osteogenesis imperfecta aufwiesen. Am häufigsten sind Mutationen im COL1A2-Gen, die dann  mit einer kongenitalen Hüftluxation und anderen Gelenkinstabilitäten assoziiert sind. Seltener ist eine Mutation in COL1A1 die Ursache für EDS Typ VII. Da jeweils zwei α1-Ketten und eine α2-Kette ein Heterotrimer ausbilden, ist durch COL1A1-Mutationen bei EDS Typ VIIA ein schwererer Phänotyp als bei EDS Typ VIIB zu erwarten.

Literatur

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