Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Ehlers-Danlos-Syndrom, autosomal-dominante Subtypen

Dr. rer. nat. Karin Mayer

Übersicht

Zu den autosomal-dominanten Formen des Ehlers-Danlos-Syndroms zählen die folgenden Typen:

EDS, klassischer Typ (cEDS)

Wissenschaftlicher Hintergrund

EDS klassischer Typ (cEDS) wird autosomal-dominant vererbt. Mit einer Prävalenz von 1:20.000 ist er der zweithäufigste EDS-Subtyp. In den Erstbeschreibungen wurde zwischen EDS gravis und EDS mitis differenziert, die sich nur durch den Schweregrad unterscheiden. Gemäß der Klassifikation von 2017 sind eine signifikante Überdehnbarkeit der Haut mit einer atrophen Narbenbildung (Zigarettenpapiernarben) und eine generalisierte Überbeweglichkeit der Gelenke die klinischen Hauptkriterien. Nebenkriterien sind Hämatomneigung, weiche, samtige Haut, Gewebeverletzlichkeit, molluscoide Pseudotumore, subkutane Spheroide, Hernien, Epikantusfalten sowie Komplikationen des Bewegungsapparats durch die Überbeweglichkeit und Komplikationen bei Operationen aufgrund der Gewebebrüchigkeit. 

Die molekulare Ursache bei Patienten mit Ehlers-Danlos-Syndrom klassischer Typ (cEDS) sind Varianten in den Genen COL5A1 und COL5A2, welche für die α1- und α2-Kette des Typ V-Kollagens codieren. Bei etwa 75% der Patienten liegen Varianten im COL5A1-Gen vor, bei etwa 14% der Patienten wurden Varianten im COL5A2-Gen beschrieben. Gemäß der Klassifikation von 2017 ist die Minimalanforderung für eine genetische Diagnostik bei V.a. cEDS als klinisches Hauptkriterium eine signifikante Überdehnbarkeit der Haut mit einer atrophen Narbenbildung, die entweder in Kombination mit einer generalisierten Überbeweglichkeit der Gelenke als weiteres klinisches Hauptkriterien oder mit mindestens drei klinischen Nebenkriterien vorliegt. Bei Patienten, bei denen alle Hauptkriterien erfüllt waren, konnten in 90% pathogene Varianten in den Genen COL5A1 und COL5A2 nachgewiesen werden. Der Großteil aller COL5A1- und COL5A2-Varianten führen zum vorzeitigen translationalen Stop und in der Folge zu einem Null-Allel. Etwa 30% aller COL5A1-Varianten und 40% aller COL5A2-Varianten sind struktureller Art, wobei Glycin in der Tripel-Helix betroffen ist. Genomische Deletionen wurden im COL5A2-Gen bisher nicht identifiziert, im COL5A1-Gen sind in der Literatur erst vier genomische Deletionen und eine genomische Duplikation beschrieben. 

Die klinische Diagnose cEDS kann durch den Nachweis einer pathogenen COL5A1- oder COL5A2-Variante gesichert werden. Bei fehlendem molekulargenetischen Nachweis kann eine charakteristische Ultrastruktur mit blumenkohlartigen Veränderungen in der elektronenmikroskopischen Untersuchung der Kollagenfibrillen einer Hautbiopsie die klinische Diagnose cEDS unterstützen.

Bei etwa 1% der Patienten mit cEDS wurden auch Varianten im COL1A1-Gen identifiziert. Sie betreffen entweder Arginin-Substitutionen und sind dann häufig mit Gefäßbeteiligung assoziiert, während EDS-Patienten mit Glycin-Substitutionen, anderen Aminosäureaustausche oder translationalen Stopmutationen im COL1A1-Gen zusätzlich Symptome einer Osteogenesis imperfecta aufweisen.

EDS, vaskulärer Typ (vEDS)

Wissenschaftlicher Hintergrund

Charakteristisch für den EDS vaskulärer Typ (vEDS) ist ein hohes Risiko für Rupturen von Arterien, Uterus und innerer Organe mit fatalen Blutungen. In den Wänden von Arterien und inneren Organen stellt Typ III-Kollagen mit bis zu 45% einen wichtigen Bestandteil dar, so dass diese Gewebe bei vEDS Typ besonders betroffen sind. Klinische Hauptkriterien gemäß der Klassifikation von 2017 sind eine Arterienruptur in jungem Alter, eine spontane Perforation des Colon sigmoideum, eine Uterusruptur im dritten Trimenon, AV-Fisteln zwischen A. carotis und Sinus cavernosus und eine positive Familienanamnese mit einer nachgewiesenen COL3A1-Mutation. Der Erbgang ist autosomal-dominant, die Prävalenz wird auf 1:50.000 geschätzt.

Bei Patienten mit dem vaskulären Ehlers-Danlos-Syndrom (vEDS) sind bisher ausschließlich pathogene Varianten im COL3A1-Gen veröffentlicht, die biochemisch zu einer veränderten Synthese, Struktur, oder Sekretion von Typ III Prokollagen führen. Die Zusammensetzung der identifizierten Arten von Nukleotidveränderungen im COL3A1-Gen umfasst mit etwa 65% Glycin-Substitutionen innerhalb der Tripel-Helix-Domäne der pro-α1 (III)-Kette, mit 30% Varianten, die zum vorzeitigen translationalen Stop führen und die zu strukturell veränderten oder instabilen Polypeptiden führen, und mit weniger als 5% genomische Deletionen und komplexe Rearrangements, die ganze bzw. mehrere Exons betreffen. Dabei hat die Art der Variante einen Einfluss auf den klinischen Verlauf. So treten bei Patienten mit Null-Allelen vaskuläre Komplikationen später auf und die Lebenserwartung ist im Vergleich zu Patienten mit anderen Varianten erhöht, während Patienten mit Glycin-Substitutionen und Exon-Skipping-Varianten die ungünstigste Prognose haben. Die Lokalisation der Variante innerhalb des Gens hat dabei keinen Einfluss.

Indikationen für eine genetische Diagnostik bei V.a. vEDS sind eine positive Familienanamnese, sowie das Vorliegen einer Arterien-Ruptur oder Dissektion vor dem 40. Lebensjahr, einer spontanen Sigmaperforation oder eines Spontanpneumothorax. Die klinische Diagnose vEDS kann durch den Nachweis einer pathogenen Variante im COL3A1-Gen oder einer veränderten Synthese, Struktur, oder Sekretion von Typ III Prokollagen in kultivierten Hautfibroblasten gesichert werden. Obwohl COL3A1 das einzige bei vEDS veränderte Gen ist, bleibt die genetische Aufklärungsrate oft niedrig, weil der klinische Phänotyp bei den Patienten häufig unvollständig ist. Die Erfassungsrate im COL3A1-Gen liegt in der Literatur bei biochemisch nachgewiesenem, strukturell verändertem Typ III-Kollagen bei 95-100%. Bei Patienten mit klinischer Diagnose vEDS ohne Nachweis einer pathogenen COL3A1-Variante kann die Analyse anderer Gene des TGFß-Signaltransduktionsweges in Erwägung gezogen werden.

EDS, Arthrochalasis Typ (aEDS)

Wissenschaftlicher Hintergrund

Der sehr seltene Arthrochalasis EDS-Subtyp (aEDS) wird autosomal-dominant vererbt. Charakteristisch sind eine extreme, generalisierte Überstreckbarkeit der Gelenke, verbunden mit Gelenksubluxationen sowie eine angeborene, beidseitige Hüftluxation. Zusätzliche Symptome können Muskelhypotonie, Kleinwuchs, Osteopenie, Kyphoskoliose und samtige, hyperelastische Haut sein. Im Gegensatz zu anderen EDS-Subtypen können milde Dysmorphiezeichen wie Hypertelorismus, bilaterale Epikanthus-Falten, breite Fontanellen und Mikrognathie auftreten.

Ursache sind Varianten in den Kollagen-Genen COL1A1 und COL1A2, die für die α1- und α2-Ketten des in der Haut und im Knochen vorherrschenden Typ I-Kollagens codieren. Fast alle der beschriebenen Varianten betreffen jeweils Exon 6 des COL1A1-Gens bzw. des COL1A2-Gens. Dies sind vor allem Spleißvarianten, wodurch die Erkennungsstelle für die Abspaltung der N-terminalen Propeptide in den α-Ketten des Typ I-Prokollagens eliminiert wird. Daneben ist jeweils eine genomische Deletion im COL1A1-Gen bzw. im COL1A2-Gen beschrieben, die Exon 6 einschließt, und ebenfalls wie die Spleißvarianten die Erkennungsstelle für die Abspaltung der N-terminalen Propeptide eliminiert. Bisher ist außerhalb dieser definierten Regionen bei Patienten mit aEDS nur eine partielle Duplikation des COL1A2-Gens beschrieben, wobei der betroffene Patient zusätzlich Symptome einer Osteogenesis imperfecta aufwies. Insgesamt sind bei aEDS vier verschiedene pathogene Varianten im COL1A1-Gen und 12 verschiede pathogene Varianten im COL1A2-Gen beschrieben. Unvollständig prozessierte Prokollagen-Ketten können auch biochemisch und elektronenmikroskopisch durch eine charakteristische Ultrastruktur nachgewiesen werden.

Literatur

Byers et al. in: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al, editors. GeneReviews® (updated 2019 Feb 21) / Kuivaniemi and Tromp 2019, Gene 707:151 / Malfait et al. in: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al, eds. GeneReviews® (Updated 2018 Jul 26) / Malfait et al. 2017, Am J Med Genet C 175:8 / Bowen et al. 2017, Am J Med Genet C 175:27 / Byers et al. 2017, Am J Med Genet C 175:40-47 / Brady et al. 2017, Am J Med Genet C 175:70 / Frank et al. 2015, Eur J Hum Genet 23:1657 / Pepin et al. 2014, Genet Med 16:881 / Mayer et al. 2013, Eur J Hum Genet 21, update 2012 / Ritelli et al. 2013, Orphanet J Rare Dis 8:58 / Klaassens et al. 2012, Clin Genet 82:121 / Ong et al. 2012, Virchows Arch 460:637 / Symoens et al. 2012, Hum Mutat 33:1485 / Mitchell et al. 2009, Hum Mutat 30:995 / Giunta et al. 2008, Am Med Genet 146A:1341 / Germain 2007, Orphanet J Rare Dis 2:32 / Malfait et al. 2007, Genet Med 12:597 / Pepin et al. 2000, N Engl J Med 342:673 / Raff et al. 2000, Hum Genet 106:19 / Nicholls et al. 2000, J Med Genet 37:E33 / Byers et al. 1997, Am J Med Genet 72:94 / Hausser et al. 1994, Hum Genet 93:394