Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Ehlers-Danlos-Syndrom, autosomal-rezessive Subtypen

Dr. rer. nat. Karin Mayer

Übersicht

Zu den autosomal-rezessiven Formen des Ehlers-Danlos-Syndroms zählen u.a. die folgenden Typen:

EDS mit Tenascin-X-Defizienz (clEDS)

Wissenschaftlicher Hintergrund

In der aktuellen EDS-Klassifikation von 2017 wird der rezessiv vererbte EDS-Typ mit Tenascin-X-Defizienz als dem klassischen Typ ähnliches EDS (clEDS) bezeichnet. Die charakteristischen Hauptkriterien für clEDS sind neben der generalisierten Hypermobilität der Gelenke analog zum klassischen Typ auch eine überdehnbare, samtige Haut, allerdings ohne atrophe Narbenbildung, sowie eine erhöhte Verletzlichkeit der Haut mit spontanen Ecchymosen.

Das Krankheitsbild wurde anhand eines Patienten mit Adrenogenitalem Syndrom und einer 21-Hydroxylase-Defizienz genetisch aufgeklärt, der zusätzlich klinische Symptome eines klassischen EDS aufwies. Die Ursache war eine 30-kb-Deletion auf Chromosom 6p21.3, die sowohl das CYP21A2-Gen als auch das teilweise überlappende TNXB-Gen beinhaltete und somit ein Contiguous Gene Syndrome darstellte. Ursache für ein EDS mit Tenascin-X-Defizienz sind homozygote oder kombiniert heterozygote Mutationen im TNXB-Gen, die zu einem kompletten Fehlen des Genprodukts Tenascin-X auf RNA- und Proteinebene führen. Bei den Patienten ist kein Tenascin-X im Serum mehr nachweisbar. Tenascin-X ist ein Glykoprotein, das in der extrazellulären Matrix von Haut, Sehnen, Muskeln und Blutgefäßen synthetisiert und ins Serum sekretiert wird. Bisher sind bei Patienten mit Tenascin-X-Defizienz erst zwei Nonsense-Mutationen, drei kleine Frameshift-Mutationen sowie zwei große genomische Rearrangements beschrieben, die in Homozygotie und kombinierter Heterozygotie vorlagen. Einige Patienten mit Tenascin-X-Defizienz weisen myopathische Symptome auf, die charakteristisch für eine Bethlem Myopathie oder eine Ullrich Muskeldystrophie sind. Das Fehlen von Tenascin-X im Serum bewirkt eine verminderte Expression von Typ VI-Kollagen.

Der fehlende Nachweis von Tenascin-X im Serum unterstützt die klinische Diagnose.

EDS, kyphoskoliotischer Typ (kEDS)

Wissenschaftlicher Hintergrund

Der autosomal-rezessiv vererbte, kyphoskoliotische EDS-Typ (kEDS) ist genetisch heterogen. Charakteristische klinische Symptome sind Kyphoskoliose, Muskelhypotonie, überdehnbare dünne verletzliche Haut, atrophe Narbenbildung, überbewegliche Gelenke und variable Augenbeteiligung. Weiterhin verschiedene kraniofaziale Auffälligkeiten, Gelenkkontrakturen und runzelige Handflächen.

Bei einem Großteil der Patienten wird die Erkrankung durch eine Mutation im PLOD1-Gen verursacht, das für das Enzym Lysylhydroxylase 1 (LH) codiert (kEDS-PLOD1). LH ist für die Hydroxylysin-abhängige Pyridinolin-Quervernetzung von Typ I und Typ III Kollagen verantwortlich, das hauptsächlich im Skelett zu finden ist. Das Fehlen des Enzyms LH kann auch durch ein erhöhtes Verhältnis der Quervernetzungen von Lysyl-Pyridinolin (LP) zu Hydroxylysyl-Pyrodinolin (HP) im Urin nachgewiesen werden. Bisher sind 84 Patienten aus 73 Familien beschrieben, bei denen kEDS-PLOD1 molekulargenetisch oder durch den biochemischen Nachweis eines veränderten LP/HP-Quotienten gesichert werden konnte. In der Literatur sind 38 verschiedene, pathogene PLOD1-Mutationen beschrieben, die homozygot oder kombiniert heterozygot vorliegen, wobei es sich überwiegend um translationale Stopmutationen und genomische Deletionen und Duplikationen handelt. Ein kleiner Teil der Patienten mit nahezu identischer Klinik hat einen unauffällige LP/HP-Quotienten im Urin und keine PLOD1-Mutationen. 2012 wurde differenzialdiagnostisch zu kEDS-PLOD1 eine weitere autosomal-rezessive EDS-Form mit unauffälligem LP/HP-Quotienten beschrieben und zunächst als EDSKMH bezeichnet. Hier ist neben progressiver Kyphoskoliose, Muskelhypotonie, Gelenküberbeweglichkeit, hyperelastischer Haut und Myopathie besonders der sensineurale Hörverlust charakteristisch. Infolge der klinischen Überlappung mit kEDS-PLOD1 wird EDSKMH in der aktuellen EDS-Klassifikation ebenfalls in die Gruppe EDS kyphoskoliotischer Typ (kEDS) eingeordnet und als kEDS-FKPB14 bezeichnet. Ursache sind Mutationen im FKBP14-Gen, das für das FK506-binding protein 22, einem Mitglied der Peptidyl-Prolyl cis-trans Isomerasen (PPIasen) codiert. Bisher sind erst vier verschiedene homozygote bzw. kombiniert heterozygote Mutationen im FKBP14-Gen bei 10 Patienten aus neun Familien beschrieben.

EDS, Dermatosparaxis Typ (dEDS)

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das sehr seltene, autosomal-rezessiv vererbte EDS Dermatosparaxis Typ (dEDS) ist durch eine extrem verletzliche, schlaffe Haut charakterisiert, die besonders im Gesicht überschüssig erscheint und an Cutis laxa erinnert. Weitere Symptome sind Hämatomneigung, vorzeitige Ruptur fetaler Membranen, Fragilität innerer Organe, große Nabel- und Leistenhernien, sowie Kleinwuchs und kurze Finger.

Die molekulare Ursache ist eine Prokollagen I-N-Proteinase Defizienz, die bei der Reifung der pro-α1 (I) und pro-α2 (I) Kollagenketten zum Einbau der unreifen pNa1(I) und pNa2(I) Pro-Kollagenketten in die Kollagenfibrillen führt. Der Aufbau der Kollagenfibrillen wird dadurch derart gestört, dass im Querschnitt der Dermis in der Elektronenmikroskopie pathognomonische Hieroglyphen-artige Strukturen erkennbar sind.

Das ADAMTS2-Gen codiert für die Prokollagen I-N-Proteinase, eine Zink-Metalloproteinase der ADAMTS Familie, welche die Aminopropeptide der Typ I, Typ II und Typ III Prokollagene abspalten. ADAMTS (A Disintegrin-like And Metalloproteinase with ThromboSpondin type 1 motif) sind Anker-Proteine der extrazellulären Matrix (EZM). Bisher sind bei insgesamt 15 Patienten erst 11 verschiedene, inaktivierende ADAMTS2-Mutationen beschrieben, die meistens homozygot und seltener kombiniert heterozygot vorliegen. Darunter sind drei genomische Deletionen, die ein bis drei Exons umfassen

Literatur

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