Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Cumarin-und Cumarinderivat-Sensitivität [T88.7]

OMIM-Nummer: 122700, 601130 (CYP2C9), 608547 (VKORC1)

Dipl.-Biol. Birgit Busse

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Therapie mit Vitamin K-Antagonisten (z.B. Warfarin, Phenprocoumon (Marcumar) wird durch eine hohe Variabilität der individuell benötigten Dosis und des damit verbundenen Risikos einer Über- bzw. Unterantikoagulation erschwert. Schwere Blutungen oder Therapieresistenz können die Folge sein.

Sensitivität gegenüber Vitamin K-Antagonisten wird durch den Genotyp von CYP2C9 mitbestimmt. Die Allele CYP2C9*2 und CYP2C9*3 sind mit einem verminderten Metabolismus von Cumarin-Derivaten assoziiert. Träger dieser Allele benötigen geringere Dosen der Medikation, um einen therapeutisch wirksamen Spiegel aufrechtzuerhalten. Ein C>T-Polymorphismus in Nukleotidposition 1173 im Gen der Vitamin K-Epoxid-Reduktase (VKORC1) ist mit einer erniedrigten Erhaltungsdosis für die Träger des varianten T-Allels assoziiert. Dagegen benötigen Träger des C-Allels eine höhere tägliche Erhaltungsdosis von Vitamin K-Antagonisten, um eine therapeutisch ausreichende Antikoagulation zu erreichen. Die Häufigkeit des T-Allels in der kaukasischen Bevölkerungsgruppe beträgt ca. 40%. Die beiden Polymorphismen im CYP2C9- und VKORC1-Gen erklären bis zu 55% der interindividuellen Dosis-Varianz in der Therapie mit Vitamin K-Antagonisten. Daneben spielen Komedikation, Begleiterkrankungen und demographische Kovarianten (BMI, Alter, Ernährung etc.) eine große Rolle. Die Analyse des CYP2C9- und VKORC1-Gens kann bei Patienten mit besonders hohen bzw. niedrigen Dosisanforderungen einen Beitrag zur Therapieoptimierung leisten. Weitere Informationen und genotypbezogene Dosisempfehlungen finden sich in den DPWG Guidelines für Phenprocoumon und CYP2C9 bzw. VKORC1.

Literatur

Maagdenberg  et al., Pharmacogenomics. 2018 Oct;19(15):1195-1202 / Swen et al. 2011, Clin Pharmacol Ther 89:662