Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Chronische Neutrophilenleukämie (CNL) [D47.1]

OMIM-Nummer: 162830 , 612990 (ASXL1), 138971 (CSF3R), 611060 (SETBP1), 191317 (U2AF1), 130130 (ELANE)

Dipl.-Ing. (FH) Tanja Hinrichsen

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die chronische Neutrophilenleukämie (CNL) gehört zu den myeloproliferativen Neoplasien (s. MPN), ist mit etwa 200 beschriebenen Fällen sehr selten und typischerweise mit einem ungünstigen Verlauf assoziiert. Sie ist charakterisiert durch eine hohe Anzahl neutrophiler Granuloyzten im peripheren Blut, hyperplastisches Knochenmark und Hepatosplenomegalie. Der klinische Verlauf ist heterogen mit drei Phasen: chronische Phase, Akzelerationsphase und Blastenphase. Eine Akzeleration ist typischerweise gekennzeichnet durch refraktäre Neutrophilie, Organomegalie, Blastentransformation und zytogenetische Evolution. Die diagnostischen Kriterien für CNL sind wie folgt:

  1. Leukozytose im peripheren Blut > 25x109/L

    • segmentkernige Neutrophile in > 80% der Leukozyten
    • neutrophile Vorläufer (Promyelozyten, Myelozyten und Metamyelozyten) in <10 % der Leukozyten
    • selten Myeloblasten
    • Monozyten < 1x109/L
    • keine Dysgranulopoese

  2. Hyperzelluläres Knochenmark

    • Vermehrung der neutrophilen Granulozyten
    • keine Reifungsstörungen bei den Neutrophilen
    • <5 % Myeloblasten

  3. Kein Hinweis gemäß WHO auf BCR/ABL1+ CML, PV, ET oder PMF
  4. Kein Rearrangement von PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 oder PCM1-JAK2
  5. Nachweis einer CSF3R T618I oder anderen aktivierenden CSF3R-Mutation

oder in Abwesenheit einer CSF3R-Mutation, persitierende Neutrophilie (mind. 3 Monate), Splenomegalie und kein identifizierbarer Grund für eine reaktive Neutrophilie inklusive Abwesenheit einer Plasmazellneoplasie oder, wenn anwesend, Nachweis einer Klonalität der myeloischen Zellen durch zytogenetische oder molekulargenetische Analysen

Da die CNL häufig mit CML, aCML und CMML verwechselt wird, sollten Mutationen bzw. Veränderungen, die bei anderen MPN beschrieben sind, ausgeschlossen sein. 

Richtungsweisend für eine CNL sind erworbene Mutation im CSF3R-Gen, die in 83% der WHO-definierten CNL-Patienten gefunden werden. Bei den Mutationen handelt es sich um Nonsense- oder Frameshift-Mutationen, die das zytoplasmatische Ende verkürzen (Trunkierende Mutationen), oder Punktmutationen in der extrazellulären Domäne. Trunkierende Mutationen zeigen sich in vitro sensitiv gegenüber einer Behandlung mit Dasatinib, während Punktmutationen in der extrazellulären Domäne in vitro sensitiv gegenüber Jak1/2-Inhibitoren sind. Die häufigste Mutation führt zu einem Austausch von Threonin zu Isoleucin an Aminosäureposition 618 (T618I) und somit zu einer Liganden-unabhängigen Aktivierung des JAK/STAT-Signalweges. Trunkierende Mutationen findet man als somatische Mutationen jedoch auch in ca. 30% der Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie (SCN). Diese Mutationen treten bei SCN zusammen mit vererbten Mutationen z.B. im ELANE-Gen auf und gehen häufig mit einer beschleunigten Leukämie-Progression einher. Eine Mutationsanalyse des ELANE-Gens kann somit als Abgrenzung von SCN zu CNL genutzt werden. 

Bei ca. 60% der Patienten können Mutationen im ASXL1-Gen detektiert werden, die zu einem verkürzten Protein führen und mit einer negativen Prognose beschrieben sind.

In einer Studie zeigten 33% der WHO-definierten CNL-Patienten zusätzlich zu der CSF3R-Mutation eine Mutation in SETBP1, die ebenfalls mit einem ungünstigen Krankheitsverlauf assoziiert sind.

Zusätzlich können Mutationen im U2AF1-Gen detektiert werden, deren prognostische Relevanz derzeit noch nicht geklärt ist.

Die Mehrheit der Patienten mit CNL zeigen eine normale Zytogenetik. Etwa 20% der Patienten weisen zum Diagnosezeitpunkt und 25% der Patienten im Verlauf zytogenetische Veränderungen auf. Die häufigsten Veränderungen sind dabei +21, del(20q), del(11q) und del(12p) auf. 

Literatur

Elliott et al. 2016, Am J Hematol 91:341 / Arber et al. 2016, Blood, 127:2391 / Stahl et al. 2016, Ann Hematol 95:1197 / Dao et al. 2015, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2015:264 / Pardanani et al. 2013, Leukemia 27:1870 / Horwitz et al. 2013, Hematol Oncol Clin North Am 27:19