Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML)

Dipl.-Ing. (FH) Tanja Hinrichsen

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) ist eine klonale hämatopoetische Neoplasie mit überlappenden Eigenschaften der myeloproliferativen Neoplasien und der myelodysplastischen Syndrome. Daher ist die CMML auch klinisch, morphologisch und hämatologisch sehr heterogen mit einer insgesamt ungünstigen Prognose und 15-30% Risiko einer AML-Transformation. Die Diagnose einer CMML erfordert eine persistierende Monozytose <1x109/L im peripheren Blut sowie einen Monozytenanteil von ≥10% der Leukozytenzahl und sollte in „proliferative“ (MPN-CMML) und „dysplastische“ (MDS-CMML), basierend auf einem Leukozytenwert ≥13x109/L für MPN-CMML kategorisiert werden. Es können Blasten und Promonozyten anwesend sein, die jedoch <20% im Blut und Knochenmark betragen. Der Blastenanteil hat aber einen prognostischen Stellenwert und führt zu einer Blasten-basierten Einteilung der CMML in drei Gruppen:

  • CMML-0 für Fälle mit <2% Blasten im peripheren Blut und <5% Blasten im Knochenmark,
  • CMML-1 für Fälle mit 2-4% Blasten im peripheren Blut und/oder 5-9% Blasten im Knochemark und
  • CMML-2 für Fälle mit 5-19% Blasten im peripheren Blut, 10-19% Blasten im Knochenmark und/oder Nachweis von Auerstäbchen.

Bevor die Diagnose CMML gestellt werden kann, sollte zunächst ein BCR-ABL1-Fusionsgen ausgeschlossen sein. Weiterhin sollte kein Hinweis gemäß WHO auf PMF, PV oder ET bzw. kein PDGFRA-, PDGFRB-, FGFR1- oder PCM1-JAK2-Rearrangement bei Fällen mit Eosinophilie vorliegen. Zusätzlich sollte es morphologisch und/oder histopathologisch Hinweise auf eine diagnostische Dysplasie in einer oder mehreren der drei Hauptzelllinien im Knochenmark (≥10% der Megakaryozyten und/ der erythroiden Vorläuferzellen und/oder neutrophilen Zellen) geben. Wenn keine diagnostische Dysplasie vorliegt (<10%), kann das Vorhandensein von zytogenetischen oder molekularen Varianten, die typischerweise bei CMML auftreten, und/oder das Vorhandensein von CMML-bedingten Abnormalitäten der Durchflusszytometrie als Co-Kriterium herangezogen werden.

Zytogenetische Veränderungen findet man in 20-40% der CMML-Patienten, wobei jedoch keine spezifisch für eine CMML ist. Die häufigsten sind +8, -Y, +7/del7q, +21, del20q und der(3q). Anhand des zytogenetischen Ergebnisses lassen sich drei Risikogruppen definieren:

  • Hoch (Chromosom 7-Veränderungen, komplexer und monosomaler Karyotyp),
  • Intermediär (alle Veränderungen, die nicht hoch- oder niedrig-Risiko sind),
  • Niedrig (diploid, -Y allein, der(3q) allein).

Neben den o.g. zytogenetischen Veränderungen findet man in >90% der CMML-Patienten molekulargenetische Veränderungen. Die häufigsten Varianten sind dabei in TET2 (ca. 60%), SRSF2 (ca. 50%), ASXL1 (ca. 40%), RUNX1 (15%), NRAS (ca. 11%) und CBL (10%). Dabei scheinen Varianten in TET2 und SRSF2 stark mit der Diagnose einer CMML assoziiert zu sein. TET2-Varianten haben keinen unabhängigen prognostischen Einfluss auf das Gesamtüberleben oder das Leukämie-freie Überleben. Bei jüngeren CMML-Patienten (<65 Jahre) und in Abwesenheit einer ASXL1-Variante sind sie jedoch mit einem Ansprechen auf 5-Azacitidin und Decitabin assoziiert. Varianten in SRSF2 sind mit einem erhöhten Alter, weniger ausgeprägter Anämie und einem diploiden Karyotyp beschrieben und haben ebenfalls keinen unabhängigen prognostischen Einfluß auf Gesamt- und Leukämie-freies Überleben. Varianten in ASXL1 hingegen stellen einen unabhängigen ungünstigen Prognosefaktor das Gesamtüberleben betreffend dar. Mutationen in KRAS/NRAS, CBL und PTPN11 sind eher mit einem MPN-ähnlichen Phänotyp assoziiert und sind in einigen Studien mit einem ungünstigen Verlauf beschrieben. RAS-Varianten haben in Bezug auf eine allogene Stammzelltransplantation eine schlechte Prognose. Patienten mit Varianten in RUNX1 oder CBL scheinen ein erhöhtes Risiko einer AML-Transformation zu haben. Weitere Mutationen finden sich in SF3B1 (ca. 10%), vor allem bei CMML-Patienten mit Ringsideroblasten, U2AF1 (ca.10%), JAK2 V617F (ca. 10-15%), SETBP1 (ca. 10%) und EZH2 (ca. 5%).

Der CMML-spezifische Prognosescore (CPSS) beinhaltet vier Variablen, die einen unabhängigen prognostischen Einfluss auf das Gesamtüberleben und eine AML-Evolution haben. Der CPSS wurde um molekulargenetische Varianten zum CPSS-Mol erweitert und ist wie folgt anzuwenden:

Tabelle: Genetischer Risikoscore nach Elena et al. 2016

Der genetische Risikoscore ist dann folgendermaßen definiert: niedrig (0 Scores), intermediär-I (1 Score), intermediär-II (2 Scores), hoch (≥3 Scores) und fließt in die CPSS-Mol Risikogruppe ein. 

Tabelle: Variablen und Scores, die dem CPSS-Mol zugrunde liegen nach Elena et al. 2016

Die Risiko-Einteilung ist dann wie folgt: niedrig 0 Scores, intermediär-I 1 Score, intermediär-II 2-3 Scores, hoch ≥4 Scores.

Literatur

Swerdlow, Campo, Harris, Jaffe, Pileri, Stein, Thiele (Eds), 2017, WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition), Chapter 5 / Patnaik, Tefferi 2018, Am J Hematol, 93:824 / Such et al. 2013, Blood, 121;3005 / Valent et al. 2019, Haematologica, haematol.2019.222059 / Elena et al. 2016, Blood, 128:1408