Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Mamma- und Ovarialkarzinom, familiär

OMIM-Nummer:

604370113705 (BRCA1)
612555, 600185 (BRCA2)
613399, 602774 (RAD51C)
614291, 602954 (RAD51D)
158350, 601728 (PTEN)
114480, 607585 (ATM), 601593 (BARD1), 605882 (BRIP1), 192090 (CDH1), 604373 (CHEK2), 610355 (PALB2), 191170 (TP53)

M.Sc. Sarah Fischer, Dr. rer. nat. Anne Holtorf, Dr. med. Imma Rost

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Mammakarzinom stellt mit einem Anteil von ca. 30% aller Krebserkrankungen die mit Abstand häufigste Tumorerkrankung bei Frauen in Deutschland dar. Ovarialkarzinome machen 3.3% aller Krebsneuerkrankungen bei weiblichen Patientinnen in Deutschland aus. Schätzungsweise 5-10% aller Mammakarzinome bzw. 10-25% der Ovarialkarzinome sind erblich bedingt. Charakteristisch für das hereditäre Mamma-/Ovarialkarzinom sind ein frühes Erkrankungsalter und/oder das familiär gehäufte Auftreten. Der klinische Verdacht und die Indikation zur genetischen Diagnostik sind gegeben, wenn eines der vom Deutschen Konsortium erblicher Brust- und Eierstockkrebs etablierten Kriterien bei einer Patientin bzw. in einer Linie einer Familie erfüllt ist (s. Tab. 1).


Nein Nein Nein Nein Nein Ja Ja Ja Ja Frauen mit Sorge um familiäreBelastung mit Brust- und/oderEierstockkrebs Liegt mind. ein Kriterium derCheckliste gemäß Stufe-3-Leitlinie zur Früherkennung vor? Familienmitgliedermit bekannter Mutation imBRCA1-, BRCA2-, CHEK2-,PALB2- oderRAD51C-Gen? Überweisung zum Facharztfür Humangenetik zurBeratung und Betreuung Mutationsanalyse der GeneBRCA1, BRCA2, CHEK2,PALB2 & RAD51C Aufklärung undInformation zumGesundheitsverhalten StrukturiertesFrüherkennungsprogrammgemäß Stufe-3-Leitlinie zurBrustkrebs-Früherkennung AltersspezifischesVorgehen gemäß Stufe-3-Leitlinie zur Brustkrebs-Früherkennung Pathogene Mutationnachgewiesen? Heterozygoten Risiko ≥ 20%?oder lebenslanges Erkrankungsrisiko ≥ 30%? gegebenenfalls erweitertemolekulargenetischeDiagnostik Legende: Start / StoppErgebnis / Resultat Tätigkeit / Untersuchung Prüfung / Entscheidung Brustkrebs Diagnostik Flussdiagramm Spezielle Strategie Algorithmus modifiziert nach Stufe-3-Leitlinie Brustkrebs-Früherkennung, DGS (2008)

Bei etwa 24% der Frauen bzw. Familien, auf die eines der o.g. Kriterien zutrifft, können ursächliche Varianten in den Genen BRCA1 oder BRCA2 nachgewiesen werden. Pathogene Veränderungen in einem der Gene erhöhen deutlich das Risiko für Mamma- und Ovarialkarzinome, sie gehen aber auch mit einem leicht erhöhten Risiko für z.B. Pankreas-, Prostatakarzinome und männlichen Brustkrebs einher. Anlageträgerinnen werden intensivierte Vorsorgeuntersuchungen und ggf. präventive Maßnahmen (z.B. prophylaktische Mastektomie) empfohlen. Bei erkrankten Patientinnen sollte Nutzen und Risiko einer Strahlentherapie abgewogen werden, da das Risiko für Zweitkarzinome im Strahlenfeld erhöht ist.


Weitere 6% der Patientinnen, die eines der Indikationskriterien erfüllen und bei denen keine BRCA1/2-Variante nachgewiesen wurde, sind Anlageträgerinnen einer genetischen Veränderung in den Genen CHEK2 (1.5%), PALB2 (1.2%) oder RAD51C (1%). Während CHEK2 und PALB2 mit einem moderat erhöhten Risiko für Brustkrebs assoziiert sind, gehen RAD51C-Varianten mit einem erhöhten Ovarialkarzinomrisiko einher. Auch diesen Anlageträgerinnen werden intensivierte Vorsorgeuntersuchungen empfohlen. Prophylaktische Maßnahmen sollten hingegen nur in Abhängigkeit vom betroffenen Gen und des Stammbaumes der Ratsuchenden diskutiert werden.


Die Prävalenz pathogener Varianten in anderen Risikogenen (z.B. ATM, BARD1, BRIP1, CDH1, NBN, RAD51D, TP53, PTEN, STK11) liegt deutlich jeweils unter 1%. Bei unauffälligem Befund nach Basisdiagnostik (BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, RAD51C) kann die Analyse dieser Gene derzeit nur nach vorangegangener Beantragung beim und Kostenübernahmeerklärung durch den Versicherer durchgeführt werden. Einige dieser Gene sind ursächlich für andere Tumorprädispositionssyndrome, bei denen das Risiko für Brustkrebs ebenfalls deutlich erhöht ist (CDH1/hereditäres diffuses Magenkarzinom, STK11/Peutz-Jeghers Syndrom, PTEN/Cowden-Syndrom, TP53/Li-Fraumeni Syndrom).

Sonderfälle

Mehrere Studien haben übereinstimmend gezeigt, dass die Prävalenz pathogener Varianten in BRCA1/2 bei <50-jährigen Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs unabhängig von der familiären Konstellation (deutlich) über 10% liegt. Damit ist auch in diesen Fällen den Patientinnen eine genetische Beratung zu empfehlen.

Aktuelle Studien zu Patientinnen mit sporadischem, platinsensitivem Ovarialkarzinom (ohne auffällige Familienanamnese, auch unabhängig vom Erkrankungsalter) konnten bei durchschnittlich 20.8% der Patientinnen ursächliche Keimbahnvarianten in BRCA1/2 nachweisen. Nach Untersuchung weiterer Risikogene erhöhte sich die Prävalenz auf >25%. Deshalb sollte auch diese Patientinnengruppe auf das Risiko einer hereditär bedingten Erkrankung hingewiesen werden. Auch sollte bei auffälliger Familienanamnese hinsichtlich eines Lynch-Syndroms die Möglichkeit zur genetischen Diagnostik geprüft werden.

Literatur

Rebbeck et al. 2018, Hum Mutat 39:593 / Engel et al. 2018, BMC Cancer 18:562 / Schmutzler 2017, Geburtsh Frauenheilk 77:733 / Harter et al. 2017, PLoS One 12:e0186043 / Hahnen et al. 2017, Breast Care (Basel) 12:15 / Kast et al. 2016, J Med Genet 53:465 / Leitlinienprogramm Onkologie: S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Version 4.1, 2018 / Leitlinienprogramm Onkologie: S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren, Langverion 3.0, 2019