Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Beta-Thalassämie

Dipl.-Biol. Birgit Busse, Dipl.-Biol. Wolfgang Rupprecht

Wissenschaftlicher Hintergrund

alpha Thalassämie Karte

Die Beta-Thalassämie ist eine autosomal-rezessiv vererbte hämatologische Erkrankung, die auf einer quantitativen Synthesestörung der β-Globin-Ketten des Hämoglobins beruht. Schätzungen gehen davon aus, dass ca. 3% der Weltbevölkerung Anlageträger für eine Beta-Thalassämie sind, jedoch ist die Häufigkeit in den verschiedenen ethnischen Gruppen sehr unterschiedlich. Eine besonders hohe Prävalenz findet sich in den Mittelmeerländern, in Teilen Asiens, im Nahen Osten und in Westafrika (siehe Karte zur Prävalenz der Beta-Thalassämie).

Das menschliche Hämoglobin besteht aus verschiedenen Hämoglobin-Typen, die jeweils aus 4 Globinketten zusammengesetzt sind (jeweils zwei gleiche Ketten bilden ein Tetramer). Das beim Erwachsenen mit ca. 97% überwiegend vorliegende Hämoglobin A (HbA) besteht aus 2 α- und 2 β-Globin-Ketten. Bei der Beta-Thalassämie ist die Synthese der β-Ketten vermindert bzw. vollständig ausgefallen, wodurch ein Überschuss an freien α-Ketten entsteht, die eine hohe Instabilität aufweisen. Durch deren Präzipitation kommt es bereits im Knochenmark zur vorzeitigen Hämolyse der Erythrozyten bzw. ihrer Vorstufen.

Die homozygote Form der Beta-Thalassämie wird auch als Thalassaemia major bezeichnet, die heterozygote als Thalassaemia minor. Die Minor-Form zeigt meist nur eine leichte, hypochrome mikrozytäre Anämie, wesentliche klinische Symptome werden in der Regel nicht beobachtet. Bei der Intermediärform der Beta-Thalassämie (Thalassaemia intermedia) liegt der Schweregrad zwischen der Thalassaemia minor und major.


Symptome der Thalassaemia major, die auch als Cooley-Anämie bezeichnet wird, treten meist bereits in den ersten Lebensmonaten auf, sobald das fetale Hämoglobin (HbF) durch das adulte Hämoglobin (HbA) ersetzt wird. Klinisch fallen die Kinder durch eine Gedeihstörung, Hepatosplenomegalie und Ikterus auf, es besteht eine schwere mikrozytäre hypochrome Anämie mit auffälliger Erythrozytenmorphologie. Bei unbehandelten Patienten führt die gesteigerte, aber ineffektive Erythropoese durch Verbreiterung der Markräume zu charakteristischen Skelettveränderungen v.a. im Bereich der Schädelknochen. Die symptomatische Therapie der Major-Form erfolgt durch regelmäßige Bluttransfusion. Zur Vermeidung einer Eisenüberladung mit der Gefahr der Hämosiderose ist zusätzlich eine Therapie mit Eisenresorptionsinhibitoren indiziert. Die einzige kausale Behandlungsmöglichkeit ist derzeit die Knochenmarktransplantation. Variante Formen treten im Zusammenhang mit kombinierter Heterozygotie mit anomalen Hämoglobinen wie z.B. dem Sichelzell-Hämoglobin (HbS) oder dem Hb Lepore auf.

Die meisten heterozygoten Träger einer Beta-Thalassämie werden zufällig bei einer Routineuntersuchung entdeckt. Im Blutbild fällt eine Mikrozytose und/oder einer Hypochromie - teilweise auch ein erniedrigter Hb-Wert - auf. Im Rahmen der Diagnostik sollte zuerst ein Eisenmangel durch die Bestimmung des Serum-Ferritins ausgeschlossen werden, der die häufigste Ursache einer hypochromen mikrozytären Anämie darstellt. Im Vorfeld kann bereits durch den Mentzer-Index abgeschätzt werden, ob es sich eher um eine Eisenmangelanämie oder eine Beta-Thalassämie handelt.

Formel zur Unterscheidung zwischen Eisenmangelanämie und Beta-Thalassämie (anwendbar nur bei vorliegender Mikrozytose):

Mentzer-Index:
Interpretation:

MCV = mittleres korpuskuläres Volumen
RBC = Erythrozyten (ERY)


Ist ein Eisenmangel ausgeschlossen, kann durch eine Hb-Differenzierung das Vorliegen einer Hämoglobinopathie untersucht werden. Häufig stellt sich die Frage nach der Anlageträgerschaft einer Hämoglobinopathie erst im Rahmen eines Kinderwunsches, entweder aufgrund einer positiven Familienanamnese oder durch die ethnische Herkunft. Bei einer bereits bestehenden Schwangerschaft ist eine zügige Diagnostik wichtig, um so früh wie möglich das Risiko einer schweren Form einer Hämoglobinopathie bei Nachkommen abschätzen zu können. Die detaillierte diagnostische Vorgehensweise zur allgemeinen Diagnostik von Hämoglobinopathien und zur Vorgehensweise bei Paaren mit Kinderwunsch ist in den folgenden interaktiven Flussdiagrammen dargestellt.

Thalassämie Flussdiagramm Flussdiagramm zur allgemeinen Diagnostik von Hämoglobinopathien.
Thalassämie Flussdiagramm Flussdiagramm zur Diagnostik von Hämoglobinopathien bei Paaren mit Kinderwunsch.
Auffälliges Blutbild mit Mikrozytose und/oder Hypochromie und ggfs. Anämie Bestimmung von Serum-Ferritin*zum Ausschluss eines Eisenmangels Serum-Ferritinerniedrigt? Eisenmangelanämie Eisensubstitution Hb-Differenzierung HbA2 erhöht(HbF ggfs. erhöht) Hämoglobin-Anomalie Besteht weiterhinAnämie? 3-6 Monate Fe-SubstitutionErnährungsberatung MolekulargenetischeUntersuchung aufβ-Thalassämie(HBB-Gen und ggfs. β-Globin-Genkomplex) MolekulargenetischeUntersuchung aufα-Thalassämie(α-Globin-Genkomplex,und ggfs.HBA1- und HBA2-Gen) MolekulargenetischeUntersuchung aufdie entsprechendeHb-Anomalie(HBB-Gen oder HBA1-, HBA2-Gen oderβ-Globin-Genkomplex) Ja Nein Ja Nein unauffällig HbA2 normalHbF erhöht MolekulargenetischeUntersuchung aufδ-β-Thalassämie / HPFH (β-Globin-Genkomplex oder Promotorregion der γ-Globin-Gene) Kinderwunsch bei Paar mit entsprechender ethnischer Herkunft und/oder positiver Familienanamnese Bestimmung von Serum-Ferritin, kleines Blutbild und Hb-Differenzierung Eisenmangelanämie Eisensubstitution Besteht weiterhinAnämie? 3-6 Monate Fe-SubstitutionErnährungsberatung Nein MCV und/oder MCH erniedrigt Ferritin normalHb-Differenzierung unauffällig V.a. α-Thalassämie Molekulargenetische Untersuchung des α-Globin-Genkomplexes und/oder des HBA1-und HBA2-Gens MCV und/oder MCH erniedrigt Ferritin erniedrigtHb-Differenzierung unauffällig MCV und/oder MCH erniedrigt Ferritin normalHbA2 erhöht MCV und/oder MCH erniedrigt Ferritin normalanomales Hämoglobin V.a. β-Thalassämie Molekulargenetische Untersuchung des HBB-Gens und ggfs. desβ-Globin-Genkomplexes V.a. HbS, HbC, HbE, HbCS, Hb Lepore etc. Je nach Ergebnis derHb-DifferenzierungUntersuchung des HBB- und/oder HBA1/2-Gens bzw. des β-Globin-Genkomplexes Anlageträgerschaft fürHämoglobinopathie mit hoher Wahrscheinlichkeitausgeschlossen Alle Parameter bei beidenPartnern unauffällig? MCV und/oder MCH erniedrigt Ferritin normalHbA2 normal HbF erhöht V.a. δ-β-Thalassämieoder HPFH Molekulargenetische Untersuchung des des β-Globin-Genkomplexesund/oderder Promotorregion derγ-Globin-Gene Bei Nachweis einer α-Thalassämiegenetische Beratung undggfs. molekulargenetischeUntersuchung des Partners Bei Nachweis einer β-Thalassämiegenetische Beratung undggfs. molekulargenetischeUntersuchung des Partners Bei Nachweis einer δ-β-Thalassämie / HPFHgenetische Beratung undggfs. molekulargenetischeUntersuchung des Partners Bei Nachweis einesanomalen Hämoglobinsgenetische Beratung undggfs. molekulargenetischeUntersuchung des Partners Nein Ja Ja

Da Hämoglobinopathien in den verschiedenste Kombinationen auftreten können, sollten die hämatologischen Befunde immer mit den Ergebnissen aus der Molekulargenetik abgeglichen und auf Validität geprüft werden.


Literatur

Origa R. Beta-Thalassemia. 2000 Sep 28 [Updated 2018 Jan 25]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019  / Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften. S1-Leitlinie: Thalassämie. 30.06.2016 / Kohne et Kleihauer 2010, Dtsch Arztebl Int 107:65 / Weatherall et Clegg 2001, The Thalassaemia Syndromes, 4th ed. Oxford: Blackwell Science / Kleihauer et al. 1996, Anomale Hämoglobine und Thalassämiesyndrome, ecomed Verlag