Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Assoziationsanalysen

Die Charakterisierung der für eine Erkrankung zuständigen chromosomalen Regionen basiert auf zwei in der Genetik beobachteten Phänomenen: Assoziation und genetische Kopplung. Beide Ansätze beziehen sich auf die Abweichung vom dritten „Mendelschen Gesetz“, welches besagt, dass Merkmale unabhängig voneinander vererbt werden. Eine Assoziation liegt vor, wenn ein spezifisches Allel (Marker) in der Population häufiger bei erkrankten als bei gesunden Personen vorkommt. Bei der Berechnung dieser “Wette” (Odds) wird die Wahrscheinlichkeit, dass Ereignis A eintritt, dividiert durch die Wahrscheinlichkeit, dass es nicht eintritt:

                     P (A)
Odds  =    ---------------

                
P
(nicht A)

Die Ausprägung einer Assoziation kann durch die Odds Ratio (OR) beschrieben werden. Diese kann als Kreuzproduktverhältnis

                  a * d
OR   
=       ---------
                 
b
* c

aus der folgenden 4-Felder-Tafel ermittelt werden:


Eine positive Assoziation liegt vor, wenn das Quotenverhältnis OR>1 ist, eine negative Assoziation liegt vor, wenn OR<1 ist. Je schwächer der Marker für eine bestimmte Erkrankung ist, desto mehr nähert sich die OR dem Wert 1 (neutraler Marker, keine Assoziation). Das Erkrankungsrisiko für ein Individuum wird durch das relative Risiko (RR) abgeschätzt:

               a * (b + d)
RR   =    ----------------

               b
* (a + c)

Streng genommen sollte das RR nur bei prospektiven Studien angegeben werden. Da es praktisch keine prospektiven Assoziationsstudien im Bereich genetische Epidemiologie gibt, werden RR und OR häufig auch synonym verwendet. Die OR ist vor allem für die Bewertung von genetischen Varianten (Suszeptibilitäts-Allele), die als Marker für multifaktorielle Erkrankungen eingesetzt werden, von Bedeutung: starke genetische Marker (z.B. Faktor-V-Leiden für Thrombose-, HFE-C282Y-Polymorphismus für Hämochromatose-Disposition) haben in der Regel eine OR>3-5. Diese Marker sind durch eine vergleichsweise starke phänotypische Penetranz gekennzeichnet, d.h. das Erkrankungsrisiko ist deutlich gegenüber dem Durchschnitt erhöht; Umweltfaktoren spielen eine wichtige Rolle, stehen aber nicht im Vordergrund. Schwache genetische Marker hingegen (z.B. MTHFR-A223V für Thrombose-, VDR-B/b für Osteoporose-Disposition) haben häufig eine OR<2. Die Penetranz dieser Faktoren ist stark von Umweltfaktoren oder anderen protektiven bzw. schädlichen genetischen Varianten (sog. Modifier-Allele) abhängig. Nur die Summe zahlreicher Einzelfaktoren  erhöht  das Erkrankungsrisiko. Dies erklärt auch, warum absolut gesehen nur wenige Träger eines “Risiko-Allels” erkranken. Es besteht eben nur ein relativ erhöhtes Risiko gegenüber der Durchschnittsbevölkerung. Diese genetischen Varianten zu charakterisieren und besser zu verstehen ist eines der Hauptanliegen der funktionellen Genomforschung, die in den letzten Jahren international mit großen Anstrengungen voran getrieben wurden.

Verwendung von Daten aus Assoziationsstudien für die Diagnostik

Bei der ärztlichen Begutachtung von Marker-Allelen und Allel-Varianten für multifaktorielle Erkrankungen werden bei uns derzeit folgende Kriterien berücksichtigt:

  • Epidemiologische Studien, ggf. Metaanalysen
  • Qualität der Studien (95%-Konfidenzintervall, Stichprobengröße)
  • Reproduzierbarkeit der Studienergebnisse
  • Odds Ratio (OR) oder Relatives Risiko (RR)
  • Allel-Frequenz in der Durchschnittsbevölkerung sowie in der Studiengruppe
  • Potentielle Interaktionen der untersuchten Allele (potenzierende, additive oder subtraktive Effekte)

Auf der Basis dieser Informationen wird eine Beurteilungstabelle angelegt und eine gewichtete Summe der Einzelparameter für eine bestimmte Erkrankung vorgenommen. Die auf diese Weise erstellten, parametrisierten Befunde werden zum Schluß einer ärztlich-empirischen Plausibilitätskontrolle unterzogen. Standardisierte Vorgehensweisen bei der Beurteilung dieser Untersuchungen gibt es bislang allerdings nicht, so dass es jedem Labor selbst überlassen bleibt, wie die Analysenergebnisse zu bewerten sind. Entscheidend für den sinnvollen Einsatz von Marker-Allelen für die Risikoabschätzung multifaktorieller Erkrankungen ist jedoch die Mitberücksichtigung der Eigen- und Familienanamnese sowie der Umweltfaktoren (“Life Style”) durch den betreuenden Arzt. Gerade die Frage nach familiärer Häufung kann auch bei multifaktoriellen Erkrankungen oft entscheidende Hinweise liefern. Nur vor dem Hintergrund der Kenntnis von Krankengeschichte und Lebensumständen des Patienten können genetische Varianten richtig interpretiert und die Patienten sinnvoll beraten werden.