Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Angelman-Syndrom (AS) [Q93.5]

OMIM-Nummer: 105830, 601623 (UBE3A)

Dr. med. Imma Rost

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Angelman-Syndrom (AS) zeigt klinisch eine schwere Entwicklungsverzögerung, wobei die Sprache wesentlich stärker betroffen ist als die Motorik. Frühsymptome sind inkonstantes Fixieren, unsicheres Greifen, Muskelhypotonie; später finden sich eine Gangataxie, vermehrter Speichelfluß, vermehrte Exploration von Gegenständen mit dem Mund und Handautomatismen. Viele Kinder entwickeln eine Epilepsie mit charakteristischen EEG-Auffälligkeiten. An äußeren Merkmalen finden sich oft eine Mikrozephalie, eine Mittelgesichtshypoplasie mit einer mandibulären Prognathie und eine breite Mundspalte, bei Patienten mit Mikrodeletion (s.u.) oft auch eine Hypopigmentierung. Viele Patienten verfügen über nur wenige Worte bei besserem Sprachverständnis und können sich besser über Gesten oder Gebärdensprache verständigen. Typisch für das Angelman-Syndrom ist die ausgeglichene, freundliche Persönlichkeit; manche Patienten zeigen Lachepisoden, z.T. auch auf inadäquate Stimuli wie Schmerzreize. Kongenitale Fehlbildungen sind beim Angelman-Syndrom selten, dementsprechend scheint die Lebenserwartung nicht wesentlich eingeschränkt zu sein. Die Häufigkeit wird mit 1:10.000 bis 1:20.000 angegeben.

Die krankheitsverursachenden Gene liegen beim Angelman-Syndrom und dem Prader-Willi-Syndrom (PWS) in einer Chromosomenregion (15q11.2-q13), die dem sog. Genomic Imprinting unterliegt. Diese elternspezifische Prägung bewirkt, dass sich Gene im Grad der DNA-Methylierung, der Chromatinstruktur und damit der Expression unterscheiden, je nachdem, von welchem Elternteil sie stammen. Die Steuerung erfolgt über ein zweigeteiltes Imprintingzentrum in 15q11.2-q13. Aufgrund dieser Besonderheit können das Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom neben der Mikrodeletion weitere Ursachen haben, die zum Expressionsverlust der betreffenden Gene führen. Das einzige bisher mit dem Angelman-Syndrom in ursächlichem Zusammenhang stehende Gen ist das UBE3A-Gen, das im Gehirn ausschließlich vom mütterlichen Chromosom 15 exprimiert wird.

Ca. 70% der AS-Patienten haben eine Mikrodeletion 15q11.2-q13 auf dem von der Mutter vererbten Chromosom 15. Ca. 1% haben eine paternale uniparentale Disomie 15 (UPD), d.h. beide Chromosomen 15 stammen vom Vater, keines von der Mutter, ca. 4% haben eine Störung im Imprintingzentrum, ca. 5-10% eine Mutation im UBE3A-Gen, bei ca. 20% der als Angelman-Syndrom diagnostizierten Patienten bleibt mit den heutigen Untersuchungsmethoden die Ursache ungeklärt. Mikrodeletion und UPD haben ein geringes Wiederholungsrisiko; Mutationen im Imprinting-Zentrum und UBE3A-Mutationen können vererbt sein mit einem Wiederholungsrisiko bis zu 50%.

Die zytogenetische (FISH-)Analyse erfasst nur die Mikrodeletion, die methylierungssensitive PCR erfasst Mikrodeletion, UPD und Imprinting-Mutation ohne Spezifizierung.


Ursachen des Prader-Willi- und Angelman-Syndroms


Literatur

Van Buggenhout et al. 2009, EJHG 17:1367 / Dan 2009, Epilepsia 50:2331 / Horsthemke et al. 2008, Am J Med Genet 146A:2041 / Rost 2000, Monatsschr Kinderheilkd 148:55 / Zeschnigk et al. 1997,  Eur. J. Hum Genet 5:94 / Williams et al. 1995, Am J Med Genet 56: 237