Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Alpha-Thalassämie

Dipl.-Biol. Birgit Busse, Dipl.-Biol. Wolfgang Rupprecht

Wissenschaftlicher Hintergrund

alpha Thalassämie Karte

Die Alpha-Thalassämie beruht auf einer quantitativen Störung der α-Globinketten-Synthese. Durch das Defizit an α-Globinketten kommt es zur Bildung von Überschusshämoglobinen, die maßgeblich am Krankheitsbild der Alpha-Thalassämie beteiligt sind. Wie andere Hämoglobinopathien auch, tritt die Erkrankung gehäuft in Ländern auf, in denen Malaria endemisch ist und wird deshalb mit einer gewissen Resistenz gegenüber Plasmodien in Verbindung gebracht. Besonders häufig findet man die Alpha-Thalassämie in Völkern Asiens, Arabiens und Afrikas sowie den Mittelmeerländern (siehe Karte zur Prävalenz der Alpha-Thalassämie).

Die häufigste molekulargenetische Ursache für eine Alpha-Thalassämie ist die Deletion eines oder mehrerer α-Globin-Gene. Da in der normalen menschlichen Zelle der α-Globin-Genkomplex aus 4 α-Globin-Genen besteht (je ein HBA1- und ein HBA2-Gen auf jedem Chromosomen 16), ist der Schweregrad des Krankheitsbildes abhängig von der Anzahl der deletierten α-Globin-Gene. In seltenen Fällen können auch Punktmutationen bzw. kleinere Deletionen und Insertionen in den α-Globin-Genen für eine Alpha-Thalassämie ursächlich sein.

Klinisch lässt sich die Symptomatik in 4 Schweregrade einteilen:


Die meisten Träger einer Alpha-Thalassämie werden zufällig bei einer Routineuntersuchung entdeckt. Im Blutbild fällt eine Mikrozytose und/oder einer Hypochromie - teilweise auch ein erniedrigter Hb-Wert - auf. Im Rahmen der Diagnostik sollte zuerst ein Eisenmangel durch die Bestimmung des Serum-Ferritins ausgeschlossen werden, der die häufigste Ursache einer mikrozytären hypochromen Anämie darstellt. Im Vorfeld kann bereits durch die Huber-Herklotz-Formel abgeschätzt werden, ob es sich eher um eine Eisenmangelanämie oder eine Alpha-Thalassämie handelt.

Formel zur Unterscheidung zwischen Eisenmangelanämie und Alpha-Thalassämie (anwendbar nur bei MCH <27 pg):

Huber-Herklotz-Wert:
Interpretation:

MCH = mittlere korpuskuläre Hämoglobin
RDW-SD = Erythrozytenverteilungsbreite (EVB) Standardabweichung
RBC = Erythrozyten (ERY)


Ist ein Eisenmangel ausgeschlossen, kann durch eine Hb-Differenzierung das Vorliegen einer Hämoglobinopathie untersucht werden. Häufig stellt sich die Frage nach der Anlageträgerschaft einer Hämoglobinopathie erst im Rahmen eines Kinderwunsches, entweder aufgrund einer positiven Familienanamnese oder durch die ethnische Herkunft. Bei einer bereits bestehenden Schwangerschaft ist eine zügige Diagnostik wichtig, um so früh wie möglich das Risiko einer schweren Form einer Hämoglobinopathie bei Nachkommen abschätzen zu können. Die detaillierte diagnostische Vorgehensweise zur allgemeinen Diagnostik von Hämoglobinopathien und zur Vorgehensweise bei Paaren mit Kinderwunsch ist in den folgenden interaktiven Flussdiagrammen dargestellt.

Thalassämie Flussdiagramm Flussdiagramm zur allgemeinen Diagnostik von Hämoglobinopathien.
Thalassämie Flussdiagramm Flussdiagramm zur Diagnostik von Hämoglobinopathien bei Paaren mit Kinderwunsch.
Auffälliges Blutbild mit Mikrozytose und/oder Hypochromie und ggfs. Anämie Bestimmung von Serum-Ferritin*zum Ausschluss eines Eisenmangels Serum-Ferritinerniedrigt? Eisenmangelanämie Eisensubstitution Hb-Differenzierung HbA2 erhöht(HbF ggfs. erhöht) Hämoglobin-Anomalie Besteht weiterhinAnämie? 3-6 Monate Fe-SubstitutionErnährungsberatung MolekulargenetischeUntersuchung aufβ-Thalassämie(HBB-Gen und ggfs. β-Globin-Genkomplex) MolekulargenetischeUntersuchung aufα-Thalassämie(α-Globin-Genkomplex,und ggfs.HBA1- und HBA2-Gen) MolekulargenetischeUntersuchung aufdie entsprechendeHb-Anomalie(HBB-Gen oder HBA1-, HBA2-Gen oderβ-Globin-Genkomplex) Ja Nein Ja Nein unauffällig HbA2 normalHbF erhöht MolekulargenetischeUntersuchung aufδ-β-Thalassämie / HPFH (β-Globin-Genkomplex oder Promotorregion der γ-Globin-Gene) Kinderwunsch bei Paar mit entsprechender ethnischer Herkunft und/oder positiver Familienanamnese Bestimmung von Serum-Ferritin, kleines Blutbild und Hb-Differenzierung Eisenmangelanämie Eisensubstitution Besteht weiterhinAnämie? 3-6 Monate Fe-SubstitutionErnährungsberatung Nein MCV und/oder MCH erniedrigt Ferritin normalHb-Differenzierung unauffällig V.a. α-Thalassämie Molekulargenetische Untersuchung des α-Globin-Genkomplexes und/oder des HBA1-und HBA2-Gens MCV und/oder MCH erniedrigt Ferritin erniedrigtHb-Differenzierung unauffällig MCV und/oder MCH erniedrigt Ferritin normalHbA2 erhöht MCV und/oder MCH erniedrigt Ferritin normalanomales Hämoglobin V.a. β-Thalassämie Molekulargenetische Untersuchung des HBB-Gens und ggfs. desβ-Globin-Genkomplexes V.a. HbS, HbC, HbE, HbCS, Hb Lepore etc. Je nach Ergebnis derHb-DifferenzierungUntersuchung des HBB- und/oder HBA1/2-Gens bzw. des β-Globin-Genkomplexes Anlageträgerschaft fürHämoglobinopathie mit hoher Wahrscheinlichkeitausgeschlossen Alle Parameter bei beidenPartnern unauffällig? MCV und/oder MCH erniedrigt Ferritin normalHbA2 normal HbF erhöht V.a. δ-β-Thalassämieoder HPFH Molekulargenetische Untersuchung des des β-Globin-Genkomplexesund/oderder Promotorregion derγ-Globin-Gene Bei Nachweis einer α-Thalassämiegenetische Beratung undggfs. molekulargenetischeUntersuchung des Partners Bei Nachweis einer β-Thalassämiegenetische Beratung undggfs. molekulargenetischeUntersuchung des Partners Bei Nachweis einer δ-β-Thalassämie / HPFHgenetische Beratung undggfs. molekulargenetischeUntersuchung des Partners Bei Nachweis einesanomalen Hämoglobinsgenetische Beratung undggfs. molekulargenetischeUntersuchung des Partners Nein Ja Ja

Da Hämoglobinopathien in den verschiedenste Kombinationen auftreten können, sollten die hämatologischen Befunde immer mit den Ergebnissen aus der Molekulargenetik abgeglichen und auf Validität geprüft werden.

Literatur

Kohne et Kleihauer 2010, Dtsch Arztebl Int 107:65 / Vichinsky 2009, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 35 / Fucharoen et Viprakasit 2009, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 26 / Voon et Vadolas 2008, Haematologica 93:1868 / Schrier et Angelucci 2005, Annu Rev Med 56:157 / Lentze et al. 2003 Pädiatrie, 2. Auflage, SpringerVerlag / Chui et Waye 1998, Blood 91:2213 / Kleihauer et al. 1996, Anomale Hämoglobine und Thalassämiesyndrome, ecomed Verlag