Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Akute lymphatische Leukämie (ALL)

Dipl.-Ing. (FH) Tanja Hinrichsen

Wissenschaftlicher Hintergrund

ALL ist eine aggressive Form der Leukämie, die durch zu viele Lymphoblasten oder Lymphozyten im Knochenmark und im peripheren Blut gekennzeichnet ist. Sie kann sich ebefalls auf die Lymphknoten, die Milz, die Leber, das zentrale Nervensystem (ZNS) und andere Organe ausbreiten. ALL tritt sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen auf. Es ist die häufigste Krebsart bei Kindern, aber unter Behandlung kommt es zu guten Heilungschancen. Für Erwachsene ist die Prognose nicht so optimistisch. ALL entsteht aus der malignen Transformation von B- oder T-Zell-Vorläuferzellen. So unterscheidet man zwischen B-ALL (ca. 75-85% der Fälle) und T-ALL (ca. 15-25% der Fälle).

Die Klassifikation der ALL basiert primär auf dem Immunphänotyp der Blasten, wobei die Expression unterschiedlicher Antigene an der Oberfläche bzw. im Zytoplasma der Blasten bestimmt wird. Die B-ALL wird je nach Differenzierungsgrad als pro-B, common-, prä-B und reifzellige B-ALL klassifiziert, während die T-ALL mit den Differenzierungsgraden frühe unreife, thymische und reifzellige T-ALL benannt wird. In der Mehrzahl der B-ALL-Fälle werden zytogenetische Veränderungen beobachtet, welche die Zuordnung zu einer bestimmten klinischen Subgruppe mit eindeutigem Phänotyp und prognostischen Eigenschaften zulässt.

Die WHO-Klassifikation definiert die Untergruppen der B-ALL nach signifikanten zytogenetischen Veränderungen:

B-ALL mit wiederkehrenden genetischen Veränderungen:

  • B-ALL/LBL mit t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 findet sich in ca. 25% der betroffenen Erwachsenen und in 2-4% der Kinder. Sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen hat diese Form der ALL die schlechteste Prognose aller ALL-Entitäten. Die Analyse des BCR-ABL1-Fusionstranskripts mittels qRT-PCR spielt für das Therapie-Monitoring eine wichtige Rolle und gilt hierfür als die derzeit sensitivste Methode. Der Nachweis des BCR-ABL1-Fusionstranskripts dient darüber hinaus als Indikation für eine Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren. Im Krankheitsverlauf erworbene Mutationen im ABL1-Anteil des BCR-ABL1-Fusionsgens können allerdings zu Resistenzen führen, die durch eine Sequenzanalyse des ABL1-Gens detektiert werden können (s. unter CML).
  • B-ALL/LBL mit t(v;11q23.3); KMT2A-rearrangiert ist die häufigste Leukämieform bei Kleinkindern unter 1 Jahr. Sie findet sich allerdings auch bei älteren Kindern und Erwachsenen. Die Region 11q23.3 enthält das KMT2A-Gen, welches mit >100 verschiedenen Translokationspartnern fusionieren kann (z.B. AFF1 (AF4) auf Chromosom 4q21, MLLT1 (ELN) auf 19p13 oder MLLT3 (AF9) auf 9p22). B-ALL mit KMT2A-AFF1-Translokation haben eine ungünstige Prognose.
  • B-ALL/LBL mit t(12;21)(p13;q22); ETV6-RUNX1 findet sich in ca. 25% der Kinder mit B-ALL und tritt selten bei Erwachsenen auf. Sie ist mit einer günstigen Prognose assoziiert, mit einer Heilung in >90% der Kinder. Das dabei entstandene ETV6-RUNX1-Fusionstranskript kann ebenfalls mittels qRT-PCR nachgewiesen werden. PAX5-Deletionen und Varianten in WHSC1 sind häufig.
  • B-ALL/LBL mit Hyperdiploidie findet sich in ca. 25% der Kinder mit B-ALL und ist selten bei Erwachsenen (7-8% der Fälle). Meist zeigen sich >50 und <66 Chromosomen und Zugewinne der Chromosomen (vor allem 21, X, 14 und 4) ohne strukturelle Veränderungen. Allgemein ist sie mit einer günstigen Prognose assoziiert.
  • B-ALL/LBL mit Hypodiploidie findet sich in ca. 5% aller ALL-Fälle und wird in drei Subgruppen unterteilt: 1. nahezu haploide ALL (mit 23-29 Chromosomen), 2. niedrig hypodiploide ALL (mit 33-39 Chromosomen) und 3. hoch hypodiploide ALL (mit 40-43 Chromosomen). Die nahezu diploide ALL (mit 44-45 Chromosomen) wird meist nicht der hypodiploiden ALL zugeteilt, da sie nicht die gleichen schlechten prognostischen Eigenschaften besitzt wie die drei anderen Untergruppen. Nahezu haploide ALL zeigen häufig Varianten in RAS oder Rezeptortyrosinkinasen. In den niedrig hypodiploiden ALL dagegen lassen sich häufig loss-of-function Varianten in TP53 und/oder RB1 detektieren. Einige dieser TP53-Varianten können Keimbahnvarianten und somit eine Form des Li-Fraumeni-Syndroms darstellen.
  • B-ALL/LBL mit Translokation t(5;14)(q31.1;q32.1); IGH/IL3 findet sich in <1% der Fälle mit ALL und führt zu einer variablen Eosinophilie.
  • B-ALL mit Translokation t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1 tritt in ca. 6% der Kinder mit ALL und etwas seltener bei Erwachsenen auf und kann mit moderner und intensiver Therapie gut behandelt werden.
  • B-ALL, BCR-ABL1-ähnlich wurde als povisorische Entität aufgenommen und zeigt keine BCR-ABL1-Translokation, jedoch ein Expressionsprofil, dass ALL mit BCR-ABL1 ähnlich ist. Sie ist mit 20-25% der Patienten mit ALL relativ häufig. Meist liegt eine Translokation unter Einbezug einer anderen Tyrosinkinase, eine Translokation mit CRLF2 oder Rearrangements vor, die zu einer Aktivierung von EPOR führen. Neben den oben genannten Veränderungen finden sich u.a. Varianten in den Genen IKZF1, CDKN2A, CDKN2B und besonders bei CRLF2-veränderter ALL Varianten in JAK1 und JAK2. Insgesamt liegt bei dieser Entität eine ungünstige Prognose vor.
  • B-ALL mit iAMP21 wird in 2% der B-ALL-Fälle beschrieben und ist charakterisiert durch eine Amplifikation eines Teils von Chromosom 21, meist mit ?5 Kopien von RUNX1. Sie ist zudem assoziiert mit Deletionen von RB1 und ETV6 sowie Rearrangements von CRLF2.

Eine weitere, jedoch nicht WHO-definierte Untergruppe macht die DUX4-rearrangierte ALL aus, die 5-10% der ALL ausmacht und eine exzellente Prognose hat, selbst wenn sekundäre genetische Veränderungen wie IKZF1-Deletion vorliegen, die sonst eine ungünstige Prognose haben.

T-ALL macht etwa 15% der kindlichen ALL-Fälle und 25% der ALL-Fälle im Erwachsenenalter aus. Nahezu alle Fälle zeigen ein klonales Rearrangement der T-Zellrezeptorgene (TCR) und in 20% der Fälle ein simultanes Vorliegen eines IGH-Rearrangements. In ca. 50-70% der Fälle mit einer T-ALL wird ein abnormaler Karyotyp gefunden. Dies betrifft vor allem Translokationen der alpha und delta TR Loci in den Regionen 14q11.2, beta Lokus  in 7q35 und gamma Lokus in 7p14-15, welche molekulargenetisch nachgewiesen werden können. Aufgrund vieler unterschiedlicher Partnergene wie z.B. TLX1, TLX3, MYC, TAL1, LMO1, LMO2, LYL1 oder LCK und auch weiterer Translokationen wie PICALM-MLLT10 oder KMT2A-Translokationen empfiehlt sich ein molekulargenetisches Screening auf ALL-Translokationen. Eine kryptische interstitielle Deletion an Chromosom 1p32 kann zudem zum STIL-TAL1-Fusionsgen führen. Weiterhin finden sich in ca. 50% der Patienten Varianten in NOTCH1, die bei Erwachsenen mit einem verkürzten Gesamtüberleben assoziiert sind. In 30% der Fälle sind Varianten in FBXW7 beschrieben, die NOTCH1 negativ regulieren. Patienten mit Varianten in NOTCH1 und FBXW7 gelten als niedrig-Risiko-Patienten, während Patienten ohne Varianten in diesen Genen oder mit Varianten in NRAS, KRAS oder PTEN als hoch-Risiko-Fälle gelten. Varianten in JAK1 sind ebenfalls mit einer ungünstigen Prognose vergesellschaftet.

Die frühe unreife T-ALL findet sich in 10-13% der kindlichen T-ALL und 5-10% der Erwachsenen-ALL. Es sind vor allem Varianten in den Genen FLT3, RAS, DNMT3A, IDH1, IDH2 und selten in NOTCH1 und CDKN1/2 beschrieben.


Tabelle: Prävalenz und Prognose der B-ALL-Subtypen (modifiziert nach Roberts 2018)

Literatur

Swerdlow, Campo, Harris, Jaffe, Pileri, Stein, Thiele (Eds), 2017, WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition), Chapter 12 / PDQ Adult Treatment Editorial Board, 2019, PDQ Cancer Information Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Cancer Institute (US) / Mohseni et al. 2018, Am J Blood Res, 10;8:29 / Roberts, 2018, Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 30;2018:137