Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Atypische chronische myeloische Leukämie (aCML), BCR-ABL1 negativ

Dipl.-Ing. (FH) Tanja Hinrichsen

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die atypische chronische myeloische Leukämie (aCML) ist eine sehr seltene leukämische Erkrankung mit myelodysplastischen als auch myeloproliferativen Eigenschaften zum Diagnosezeitpunkt. Sie ist charakterisiert durch eine Leukozytose und Anwesenheit unreifer Granulozyten, inklusive Blasten, Promyelozyten und Myelozyten, die etwa 10-20% der Leukozyten im peripheren Blut ausmachen. Typischerweise finden sich dysplastische Neutrophile. Die aCML ist mit einem sehr ungünstigen Krankheitsverlauf assoziiert, etwa 30-40% der Patienten zeigen eine AML-Transformation. Da die aCML der klassischen CML ähnelt, mit dem Unterschied, dass die aCML negativ für ein BCR-ABL1-Rearrangement ist, sollte zunächst ein BCR-ABL1-Fusionsgen ausgeschlossen sein. Weiterhin sollte kein Hinweis gemäß WHO auf PMF, PV oder ET bzw. kein PDGFRA-, PDGFRB-, FGFR1- oder PCM1-JAK2-Rearrangement vorliegen.

In ca. 80% der Patienten mit aCML finden sich chromosomale Veränderungen, die jedoch nicht spezifisch für eine aCML und auch bei anderen myeloischen Erkrankungen anzutreffen sind, wie z.B. +8, -5, -7, del(20q) und Isochromosom i(17)(q10).

Die für MPN typischen Varianten in den Genen JAK2, CALR und MPL sind eigentlich nicht anzutreffen, bis auf JAK2 Val617Phe, welche in 4-8% der aCML-Patienten detektiert wird.

Varianten in SETBP1 zeigen eine Präferenz in MDS/MPN-Überlappungssyndromen, vorrangig bei denen mit del(20q), -7 oder Isochromosom i(17)(q10). Sie finden sich in ca. 25% der aCML-Patienten und sind mit einer höheren Leukozytenzahl zum Diagnosezeitpunkt sowie einem ungünstigen Überleben assoziiert. Aufgrund einer 7-fach niedrigeren Inzidenz in CMML und seltenem Auftreten bei anderen MPNs, dienen Varianten in SETBP1 als guter Differenzierungsmarker zwischen diesen klinisch ähnlichen Entitäten.

Varianten in ASXL1, die in etwa 20-30% der aCML-Patienten detektiert werden, treten häufig zusammen mit Varianten in SETBP1 (48% der aCML-Patienten) auf und sind ebenfalls mit einem ungünstigen Verlauf beschrieben.

Etwa 10% der Patienten mit aCML zeigen Varianten im ETNK1-Gen, welche kaum bei CMML vorkommen und abwesend bei MPN, MDS/MPN und gesunden Spendern sind. Meist liegt ebenfalls eine Variante in SETBP1 vor.

Außerdem können bei ca. 30% der Patienten Varianten in KRAS und NRAS gefunden werden.

Varianten in CSF3R finden sich in <10% der Patienten und können als Abgrenzung zur chronischen Neutrophilenleukämie (CNL) genutzt werden.

Die allogene Stammzelltransplantation ist derzeit die einzig mögliche kurative Option. Jedoch ist es sinnvoll, alle Patienten mit aCML auf CSF3R-, JAK2- und RAS-Varianten zu untersuchen, um ggf. über eine Aufnahme in klinische Studien mit zielgerichteten Therapien nachzudenken. Wenn keine eindeutige, für eine zielgerichtete Therapie zur Verfügung stehende Varianten festgestellt wird, sollte die Aufnahme in eine neuartige therapeutische Studie und/oder die Verwendung einer palliativ gesteuerten Zweitlinientherapie (HU, IFN-α, ESA, HMA) erfolgen. Unabhängig davon sollte bei allen Patienten die Transplantationsfähigkeit in Betracht gezogen werden.


Tabelle: Frequenz von Varianten in aCML, modifiziert nach Schwartz et al.

Literatur

Swerdlow, Campo, Harris, Jaffe, Pileri, Stein, Thiele (Eds), 2017, WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition), Chapter 5 / Schwartz et al. 2019, Blood Rev 33:74