Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

5-FU-Therapie [T88.7]

OMIM-Nummer: 274270, 612779 (DP[Y]D)

Dipl.-Biol. Birgit Busse, Dr.  Katrin Goldmann

Wissenschaftlicher Hintergrund

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym beim Abbau des Chemotherapeutikums 5-Fluorouracil (5-FU) und dessen Prodrugs. Circa 80% der zugeführten 5-FU-Dosis werden über DPD verstoffwechselt. Verschiedene Varianten im DPYD-Gen führen zu einer DPD-Defizienz, wodurch der Metabolismus von DPD-Substraten eingeschränkt ist. Patienten mit pathogenen Varianten im DPYD-Gen tragen ein erhöhtes Risiko, schwere Toxizitäten unter 5-FU-Therapie zu entwickeln. Neben der gut charakterisierten Exon 14-Skipping-Mutation (DPD*2A, rs3918290) wurde auch für andere Varianten im DPD-Gen ein Zusammenhang zur 5-FU-Toxizität gezeigt. Die DPYD-Genotypisierung kann dazu beitragen, die Gefahr schwerwiegender Nebenwirkungen unter 5-FU-Therapie zu reduzieren. Die Diagnostik im DPYD-Gen kann als Stufendiagnostik angefordert werden, wobei in Stufe I die Exon-14-Skipping-Mutation untersucht wird. Die weitere Diagnostik folgt enstprechend der aktuell gültigen Empfehlungen der CPIC und DPWG Guidelines. Derzeit werden diese Varianten IVS10-15T>C, c.1156G>T, c.1236G>A, c.1679T>G, c.1846, c.2846A>T, c.1897delC, DPYD*10, DPYD*12, DPYD*13  als klinisch relevant erachtet und können als Stufe II Diagnostik angefordert werden.

Der Zusammenhang zwischen Toxizitätserscheinungen und DPD-Enzymdefizienz ist mittlerweile in die Warnhinweise der Fachinformation aufgenommen. Weitere Informationen sind der CPIC und DPWG Guidelines zu Fluorouracil und DPYD zu entnehmen.

Hinweis: Kombinierte Heterozygotie oder Homozygotie für pathogene Varianten im DPYD-Gen kann zum klinischen Bild der hereditären Thymin-Uracilurie bzw. familiären Pyrimidinämie führen.

 

 

Schematische Darstellung des Mechanismus und der funktionellen Konsequenz der Exon-14-Skipping-Mutation im DPD-Gen

Literatur

Caudle et al. 2013, CPIC guidlines, Clin Pharmacol Ther. 94:640-5 / Saif MW 2013, Cancer Genomics Proteomics, 10:89 / Fachinformation FLUOROURACIL-GRY® / Swen et al. 2011, Clin Pharmacol Ther 89:662