Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Morbus Osler, Hereditäre Hämorrhagische Teleangiektasie (HHT)

M. Sc. Alexander Moscu-Gregor

Wissenschaftlicher Hintergrund

Beim Morbus Osler, auch als Hereditäre Hämorrhagische Teleangiektasie (HHT) bzw. M. Osler- Rendu-Weber nach den Erstbeschreibern bezeichnet, handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die mit einer Häufigkeit von etwa 1:6000 bis 1:10.000 vorkommt. Symptome entstehen aus dem Vorhandensein von arteriovenösen Malformationen (AVM), also direkten Verbindungen zwischen dem arteriellen und venösen Strombett ohne Zwischenschaltung von Kapillaren. Aufgrund der autosomal-dominanten Vererbung liegt das Wiederholungsrisiko für Kinder von Betroffenen bei 50 %.

Leitsymptome sind bei bis zu 95% wiederholtes Nasenbluten aus leicht verletzlichen Teleangiektasien (kleine AVM), oft bereits ab der zweiten Lebensdekade.  Teleangiektasien befinden sich auch an der Haut, v.a. an den Fingern, im Gesicht und an der Brust, bzw. den sichtbaren Schleimhäuten (Lippen, Wangenschleimhaut, Zunge), aber auch im weiteren Gastrointestinaltrakt. Etwa ein Viertel der Betroffenen hat wiederholte gastrointestinale Blutungen, die auch zu einer chronischen Eisenmangelanämie führen können. Teleangiektasien treten oft erst nach dem Frühsymptom Nasenbluten auf. Arteriovenöse Malformationen können in verschiedenen Organen, zum Beispiel der Leber und der Lunge oder auch im Gehirn auftreten. Komplikationen entstehen dabei durch Blutungen und/oder die AV-Kurzschlussverbindungen. Pulmonale AVNs (bei ca. 30-50% der Betroffenen vorliegend) können zu transitorischen ischämischen Attacken, Schlaganfall oder auch Hirnabszessen führen, hepatische AVMs (bei knapp der Hälfte bis zwei Drittel vorliegend) werden seltener symptomatisch, haben dabei eher hämodynamische Auswirkungen (portaler Hochdruck, Herzinsuffizienz). Intrazerebrale AVMs sind meist bereits angeboren, kommen aber nur bei ca. 10% der Betroffenen vor. AVMs im Pankreas scheinen häufig zu sein, werden aber selten symptomatisch, intraspinale Lokalisation ist dagegen selten. Seltener als pulmonale AVMs ist ein pulmonaler Hochdruck z.B. infolge einer erhöhten Auswurfleistung des Herzens bei AV-Shunts in der Leber.

Als Ursache der Erkrankung wurden in absteigender Häufigkeit pathogene Varianten in vier Genen (ENG, ACVRL1, SMAD4, selten GDF2) identifiziert. Pathogene Varianten in SMAD4 können auch zu einem Krankheitsbild mit Juveniler Polyposis in Kombination mit HHT führen. Die diagnostische Sensitivität der molekulargenetischen Analysen beträgt bei der HTT maximal 75-85 Prozent.

Den bisher bekannten ursächlichen Genen ist gemeinsam, dass sie für Proteine codieren, die im TGF-Beta-Signalweg wirken.

Bisher existiert keine kausale Therapie. Bei Nasenbluten kommen lokale Maßnahmen wie Anfeuchtung, Antifibrinolytica, Kauterisation bzw. Laserkoagulation infrage, bei AVMs in Organen ggf. Embolisation. Kleinere Studien und Einzelfallberichte zeigen auch Erfolge mit einer systemischen Therapie mit Bevacizumab, einem VEGF (vascular endothelial growth factor)-Inhibitor.

Literatur

Kritharis et al. 2018, Haematologica 103:1433 / Grigg et al. 2017, Ochsner Journal 17:157 / McDonald et al 2015, Front Genet 6:1